BLU-782 (Synonyms: Activin Receptor-like Kinase 2 Inhibitor 1, ALK2-IN-1, Fidrisertib) |
| Katalog-Nr.GC19508 |
BLU-782 ist eine orale Präzisionstherapie, die speziell entwickelt wurde, um selektiv das mutierte ALK2 zu bekämpfen.
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Cas No.: 2141955-96-4
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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BLU-782 ist eine orale Präzisionstherapie, die speziell entwickelt wurde, um selektiv das mutierte ALK2 zu bekämpfen[1].
FOP ist eine seltene genetische Störung, die durch die abnormale Umwandlung von Skelettmuskulatur, Bändern und Sehnen in Knochen gekennzeichnet ist, entweder spontan oder infolge physischer Traumata. FOP wird durch eine Mutation im Gen für ALK2, bekannt als ACVR1, verursacht, die zu einer Überempfindlichkeit gegenüber bestimmten knochenmorphogenetischen Proteinen (BMP) und einer neomorphen Reaktion auf Aktivine führt[4,5].
BLU-782 zeigte in zellulären Assays eine außergewöhnliche Selektivität für das R206H-mutierte ALK2, während eng verwandte Anti-Ziele wie ALK1, ALK3 und ALK6 verschont blieben. Darüber hinaus hemmte BLU-782 das mutierte ALK2 in vitro wirksam, unabhängig vom aktivierenden Liganden, einschließlich Activin A, Activin B und BMP6. In vivo-Studien an einem konditionalen Knock-in-ALK2R206H-transgenen Mausmodell zeigten, dass BLU-782 die Bildung von verletzungsinduziertem HO und Ödemen verhinderte, gemessen mittels Mikro-Computertomographie und Magnetresonanztomographie. Immunhistochemische Analysen zeigten auch die Wiederherstellung einer gesunden Reaktion auf Gewebeverletzungen bei ALK2R206H-Mäusen, einschließlich der Regeneration von Skelettmuskelfasern. Darüber hinaus verhinderte BLU-782 die Bildung von operationsinduziertem HO nach einer Fibula-Osteotomie-Operation bei ALK2R206H-Mäusen[1]. BLU-782 dämpft frühzeitig Ödeme und verhindert HO bei ALK2R206H-Mäusen[7].
Die Phase-I-Studie von BLU-782 an gesunden Freiwilligen zur Feststellung der Sicherheit des Prüfpräparats wurde kürzlich abgeschlossen (NCT03858075), und das Ergebnis zeigte, dass BLU-782 gut verträglich ist, mit einer Halbwertszeit von etwa 24 Stunden und hervorragenden Eigenschaften der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik aufweist[2,3].
BLU-782 zielt selektiv nur auf das mutierte ALK2 ab und beeinträchtigt das Wildtyp-ALK2 nur minimal, was eine gute Strategie für die zukünftige FOP-Therapie sein könnte[6].
References:
[1]: Blueprint medicines presents foundational preclinical data supporting the development of BLU-782, a highly selective ALK2 inhibitor, for the treatment of patients with fibrodysplasia ossificans progressive (2018)
[2]: Safety, tolerability, pharmacokinetics, and food effect of BLU-782 in healthy adults (2019). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03858075. Accessed 14 Dec 2021
[3]: Alison DFA, Riadh L, Michael P, Cori AS, Sara G, Faith S, Sean K, Gordon W, Mark H, Robert S, Rachel S, Morgan L, Pauplis R, Vivek K, Andy B, Timothy L (2019) A clinical update on BLU-782, an investigational ALK2 inhibitor in development for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2019/09/Blueprint-Medicines-ASBMR-2019-BLU-782-Poster1.pdf.
[4]: Towler OW, Shore EM. BMP signaling and skeletal development in fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP). Dev Dyn. 2022 Jan;251(1):164-177. doi: 10.1002/dvdy.387. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34133058; PMCID: PMC9068236.
[5]: Kaplan FS, Xu M, Seemann P, Connor JM, Glaser DL, Carroll L, Delai P, Fastnacht-Urban E, Forman SJ, Gillessen-Kaesbach G, Hoover-Fong J, KÖster B, Pauli RM, Reardon W, Zaidi SA, Zasloff M, Morhart R, Mundlos S, Groppe J, Shore EM. Classic and atypical fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) phenotypes are caused by mutations in the bone morphogenetic protein (BMP) type I receptor ACVR1. Hum Mutat. 2009 Mar;30(3):379-90. doi: 10.1002/humu.20868. PMID: 19085907; PMCID: PMC2921861.
[6]: Meng, X., Wang, H. & Hao, J. Recent progress in drug development for fibrodysplasia ossificans progressiva. Mol Cell Biochem 477, 2327-2334 (2022). https://doi.org/10.1007/s11010-022-04446-9
[7]: A clinical update on BLU-782, an investigational ALK2 inhibitor in development for fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP)
| Animal experiment [1]: | |
Animal models | ALK2R206H mice |
Preparation Method | WT or ALK2R206H mice were untreated or dosed prophylactically with BLU-782 before receiving a pinch injury to one leg. |
Dosage form | 50 mpk QD BLU-782 for 19days |
Applications | BLU-782 dampens edema early and prevents HO in ALK2R206H mice. |
References: | |
| Cas No. | 2141955-96-4 | SDF | |
| Überlieferungen | Activin Receptor-like Kinase 2 Inhibitor 1, ALK2-IN-1, Fidrisertib | ||
| Chemical Name | 1-Piperazinecarboxylic acid, 4-[6-[5-[4-ethoxy-1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-2-pyridinyl]pyrrolo[1,2-b]pyridazin-4-yl]-, (3R)-tetrahydro-3-furanyl ester | ||
| Canonical SMILES | O=C(N1CCN(C2=CC=NN3C2=CC(C4=NC=C(C5(OCC)CCN(C(C)C)CC5)C=C4)=C3)CC1)O[C@H]6COCC6 | ||
| Formula | C31H42N6O4 | M.Wt | 562.715 |
| Löslichkeit | Soluble in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.7771 mL | 8.8855 mL | 17.771 mL |
| 5 mM | 0.3554 mL | 1.7771 mL | 3.5542 mL |
| 10 mM | 0.1777 mL | 0.8885 mL | 1.7771 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
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μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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