Decanoyl-RVKR-CMK (Synonyms: Furin Inhibitor I) |
| Katalog-Nr.GC15108 |
Decanoyl-RVKR-CMK ist ein subtilisin-/Kex2p-ähnlicher Proprotein-Konvertase-Inhibitor; blockiert die Aktivität aller sieben Konvertasen (PC1, PC2, PC4, PACE4, PC5, PC7 und Furin).
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Cas No.: 150113-99-8
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
Decanoyl-RVKR-CMK ist ein subtilisin-/Kex2p-ähnlicher Proprotein-Konvertase-Inhibitor; blockiert die Aktivität aller sieben Konvertasen (PC1, PC2, PC4, PACE4, PC5, PC7 und Furin)[4]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die Spaltung des SARS-CoV-2-Spike-Proteins durch Furin und blockiert den viralen Zelleintritt (IC50 = 57 nM im Plaque-Reduktions-Assay)[9].
PC12-Zellen wurden mit dem PC-Enzym-Inhibitor Decanoyl-RVKR-CMK behandelt, um die regulierte Freisetzung von VGF teilweise zu blockieren. Die VGF-Behandlung in Zelllysaten und Kulturmedien von mit Decanoyl-RVKR-CMK behandelten PC12-Zellen reduzierte die Kultur, was auf eine umfangreiche Hemmung der Invertase-Aktivität bei diesen Decanoyl-RVKR-CMK-Konzentrationen hinweist[2]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die Spaltung von Glykoprotein B des humanen Zytomegalievirus[8]. Decanoyl-RVKR-CMK fördert die Differenzierung von Flimmerzellen und hat keinen Einfluss auf die Frequenz des Zilienschlags in Luft-Flüssigkeits-Grenzschichtkulturen (ALI) von menschlichen nasalen Epithelzellen (HNECs). CMK erhöht erheblich die Genexpression, die mit der Ziliogenese zusammenhängt. CMK hemmte die Notch1-Verarbeitung und förderte die Regeneration und Ziliogenese des nasalen Atemwegsepithels der Maus nach ZnSO4-Verletzung[7]. In LoVo-Zellen reduzierte Decanoyl-RVKR-CMK stark die Wiederherstellung von sAPPα, Überexpression von Decanoyl-RVKR-CMK in hohen Konzentrationen eliminierte die sAPP α-Sekretion nicht vollständig[3]. Decanoyl-RVKR-CMK blockierte den Eintritt von MERS-CoV, das ein S-Protein ohne Furinschnittstellen trägt; es blockierte sogar den Eintritt in furin-defiziente LoVo-Zellen. Darüber hinaus hemmte Decanoyl-RVKR-CMK nicht nur die enzymatische Aktivität von Furin, sondern auch die von Cathepsin L, Cathepsin B, Trypsin, Papain und TMPRSS2[5]. Decanoyl-RVKR-CMK hemmt die HIV-2ROD-Replikation, indem es die Verarbeitung des Hüllglykoprotein-Vorläufers in Jurkat-Lymphozytenzellen blockiert[1].
Bei Verwendung von Decanoyl-RVKR-CMK führte die PACE4-Aktivität in Zelllinien des Plattenepithelkarzinoms der Haut zu einer beeinträchtigten Reifung des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptors, verringerte dessen intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität und reduzierte die Tumorzellproliferation. Zwei-Stufen-Hautchemokarzinogenese-Experimente, zusammen mit topischen Anwendungen von CMK, zeigten, dass Decanoyl-RVKR-CMK die Tumorinzidenz, Tumormultiplikation und Metastasierung deutlich reduzierte und auf eine signifikante Verzögerung des Tumorfortschritts in Wildtyp- und PACE4-transgenen Mäusen hinwies[6].
References:
[1]:Bahbouhi B, Bendjennat M, et,al. Inhibition of HIV-2(ROD) replication in a lymphoblastoid cell line by the alpha1-antitrypsin Portland variant (alpha1-PDX) and the decRVKRcmk peptide: comparison with HIV-1(LAI). Microbes Infect. 2001 Nov;3(13):1073-84. doi: 10.1016/s1286-4579(01)01467-8. PMID: 11709287.
[2]: Garcia AL, Han SK, et,al. A prohormone convertase cleavage site within a predicted alpha-helix mediates sorting of the neuronal and endocrine polypeptide VGF into the regulated secretory pathway. J Biol Chem. 2005 Dec 16;280(50):41595-608. doi: 10.1074/jbc.M509122200. Epub 2005 Oct 12. PMID: 16221685.
[3]: Lopez-Perez E, Zhang Y, et,al. Constitutive alpha-secretase cleavage of the beta-amyloid precursor protein in the furin-deficient LoVo cell line: involvement of the pro-hormone convertase 7 and the disintegrin metalloprotease ADAM10. J Neurochem. 2001 Mar;76(5):1532-9. doi: 10.1046/j.1471-4159.2001.00180.x. PMID: 11238737.
[4]: FugÈre M, Day R. Cutting back on pro-protein convertases: the latest approaches to pharmacological inhibition. Trends Pharmacol Sci. 2005 Jun;26(6):294-301. doi: 10.1016/j.tips.2005.04.006. PMID: 15925704; PMCID: PMC7119077.
[5]: Matsuyama S, Shirato K, et,al. Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein Is Not Activated Directly by Cellular Furin during Viral Entry into Target Cells. J Virol. 2018 Sep 12;92(19):e00683-18. doi: 10.1128/JVI.00683-18. PMID: 30021905; PMCID: PMC6146822.
[6]: Bassi DE, Zhang J, et,al. Proprotein convertase inhibition results in decreased skin cell proliferation, tumorigenesis, and metastasis. Neoplasia. 2010 Jul;12(7):516-26. doi: 10.1593/neo.92030. PMID: 20651981; PMCID: PMC2907578.
[7]: Lee SN, Choi IS, Kim HJ, Yang EJ, Min HJ, Yoon JH. Proprotein convertase inhibition promotes ciliated cell differentiation - a potential mechanism for the inhibition of Notch1 signalling by decanoyl-RVKR-chloromethylketone. J Tissue Eng Regen Med. 2017 Sep;11(9):2667-2680. doi: 10.1002/term.2240. Epub 2016 Nov 22. PMID: 27878968; PMCID: PMC6214225.
[8]:Vey M, SchÄfer W, et,al. Proteolytic processing of human cytomegalovirus glycoprotein B (gpUL55) is mediated by the human endoprotease furin. Virology. 1995 Jan 10;206(1):746-9. doi: 10.1016/s0042-6822(95)80002-6. PMID: 7726996.
[9]:Cheng YW, Chao TL, et,al. Furin Inhibitors Block SARS-CoV-2 Spike Protein Cleavage to Suppress Virus Production and Cytopathic Effects. Cell Rep. 2020 Oct 13;33(2):108254. doi: 10.1016/j.celrep.2020.108254. Epub 2020 Sep 23. PMID: 33007239; PMCID: PMC7510585.
| Zellexperiment [1]: | |
Zelllinien | |
Vorbereitungsmethode | PC12-Zellen wurden mit serumfreiem Medium gespült und 3 Stunden lang mit serumfreiem Medium (mit oder ohne 100 µm Decanoyl-RVKR-CMK) und anschließend 3 Stunden lang mit serumfreiem Medium, das 50 mm KCl enthält (mit oder ohne 100 µm Decanoyl-RVKR-CMK),behandelt (basale Freisetzung) . |
Reaktionsbedingungen | 100 µm Decanoyl-RVKR-CMK für 3h |
Anwendungen | PC12-Zellen wurden mit dem PC-Enzym-Inhibitor Decanoyl-RVKR-CMK behandelt, um die regulierte Freisetzung von VGF teilweise zu blockieren. Die Behandlung mit VGF in Zellextrakten und im Kulturmedium von mit Decanoyl-RVKR-CMK-behandelten PC12 reduzierte die Kultur, was auf eine weitgehende Hemmung der Invertase-Aktivität bei diesen Decanoyl-RVKR-CMK Konzentrationen hinweist. |
| Tierversuch [2]: | |
Tiermodelle | K5-PACE4 transgene Mäuse |
Vorbereitungsmethode | Bei Mäusen, die topisch mit dem hyperplasiogenen Phorbolester 12-O-Tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) behandelt wurden, eine topsiche Behandlung mit Decanoyl-RVKR-CMK in 300 uM. |
Dosierungsform | Decanoyl-RVKR-CMK wurde 2 Tage lang lokal mit 300 µM behandelt; einmal täglich für 3 Wochen |
Anwendungen | Bei Verwendung von Decanoyl-RVKR-CMK führte die Aktivität von PACE4 in Zelllinien von Plattenepithelkarzinomen der Haut zu einer gestörten Reifung des Rezeptors für den insulinählichen Wachstumsfaktor 1, verringerte seine intrinsische Tyrosinkinase-Aktivität und verringerte die Proliferation der Tumorzellen. In zweistufigen Experimenten zur chemischen Karzinogenese der Haut und der topischen anwendung von CMK konnte gezeigt werden, dass Decanoyl-RVKR-CMK die Tumorinzidenz, die Tumormultiplikation und die Metastasierung deutlich reduziert, was auf eine signifikante Verzögerung der Tumorprogression bei Wildtyp- und PACE4-transgenen Mäusen hindeutet. |
References: | |
| Cas No. | 150113-99-8 | SDF | |
| Überlieferungen | Furin Inhibitor I | ||
| Chemical Name | (2S,5R,8R,11S)-5-(4-aminobutyl)-2,11-bis(3-((diaminomethylene)amino)propyl)-8-isopropyl-4,7,10,13-tetraoxo-3,6,9,12-tetraazatricosan-1-oyl chloride | ||
| Canonical SMILES | ClC([C@H](CCC/N=C(N)\N)NC([C@@H](CCCCN)NC([C@@H](C(C)C)NC([C@H](CCC/N=C(N)\N)NC(CCCCCCCCCC)=O)=O)=O)=O)=O | ||
| Formula | C34H66ClN11O5 | M.Wt | 744.42 |
| Löslichkeit | 33mg/mL in ethanol, or in DMSO, or in DMF | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.3433 mL | 6.7166 mL | 13.4333 mL |
| 5 mM | 0.2687 mL | 1.3433 mL | 2.6867 mL |
| 10 mM | 0.1343 mL | 0.6717 mL | 1.3433 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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