Evobrutinib (M2951)

Evobrutinib (M2951) , ein oral verabreichter, hochselektiver, kovalenter Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor, war gut vertäglich und wirksam.^[1] Evobrutinib wurde über Hydroxylierung, Hydrolyse, O-Dealkylierung, Glucuronidierung und GSH-Konjugation metabolisiert.^[4]

In-vitro-Wirksamkeitstests zeigten, dass Evobrutinib Btk in vitro mit IC₅₀-Werten von 58 nM und 38 nM hemmt. Evobrutinib in Konzentrationen von 10 µM verlängerte die Blutungszeit in vitro nicht.^[5] In U937 NF-κB–Luc-Reporterzellen hemmte Evobrutinib die NF-κB-Aktivierung und die FcγR-Signalgebung mit einem IC₅₀-Wert von 78 nM. Evobrutinib hemmte BTK und BMX mit IC₅₀-Werten von 0.058 μM bzw. 0.02 μM. Evobrutinib hemmte die B-Zell-Aktivierung in PBMCs mit einem mittleren IC₅₀-Wert von 15.8 nM. Evobrutinib hemmte die Basophilen-Aktivierung mit einem durchschnittlichen IC₅₀-Wert von 1.66 μM.^[2] In vitro reduzierte die Behandlung mit 100 bis 1000 nM Evobrutinib dosisabhängig die Calciummobilisierung nach BCR-Ligation in einer Weise, die von der murinen Umgebung nicht zu unterscheiden war, während T-Zellen auch unbeeinflusst blieben. Außerdem wurde die Produktion von IL-6, IFN-γ und IL-10 nach BCR-Ligation durch 1000 nM Evobrutinib reduziert.^[3]

In vivo hemmte die orale Behandlung von C57/BL6-Mäusen mit 1, 3 oder 10 mg/kg Evobrutinib die Expression von Molekülen, die an der B-Zell-Antigenpräsentation beteiligt sind. Die Behandlung mit Evobrutinib(10 mg/kg) beeinträchtigte funktionell die Fähigkeit der B-Zellen, als Antigen-präsentierende Zellen für die Entwicklung encephalitogenischer T-Zellen zu fungieren, was zu einer deutlichen Verringerung der Krankheitsschwere bei Mäusen führte^[3].

References:
[1]Scheible H, et al. Evobrutinib, a covalent Bruton's tyrosine kinase inhibitor: Mass balance, elimination route, and metabolism in healthy participants. Clin Transl Sci. 2021 Nov;14(6):2420-2430. 
[2]Haselmayer P, et al. Efficacy and Pharmacodynamic Modeling of the BTK Inhibitor Evobrutinib in Autoimmune Disease Models. J Immunol. 2019 May 15;202(10):2888-2906.
[3]Torke S, et al. Inhibition of Bruton's tyrosine kinase interferes with pathogenic B-cell development in inflammatory CNS demyelinating disease. Acta Neuropathol. 2020 Oct;140(4):535-548. 
[4]Li Z, et al. Identification of metabolites of evobrutinib in rat and human hepatocytes by using ultra-high performance liquid chromatography coupled with diode array detector and Q Exactive Orbitrap tandem mass spectrometry. Drug Test Anal. 2019 Jan;11(1):129-139. 
[5]von Hundelshausen P, et al. Bleeding by Bruton Tyrosine Kinase-Inhibitors: Dependency on Drug Type and Disease. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1103.