GSK690693 |
| Katalog-Nr.GC13696 |
GSK690693 handelt sich um einen ATP-kompetitiven, niedrig nanomolaren Inhibitor von Akt-Kinasen mit IC50-Werten von 2,13 und 9 nM für Akt,2 bzw. 3.
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Cas No.: 937174-76-0
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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GSK690693 handelt sich um einen ATP-kompetitiven, niedrig nanomolaren Inhibitor von Akt-Kinasen mit IC50-Werten von 2,13 und 9 nM für Akt,2 bzw. 3.
GSK69069 hemmte die Phosphorylierung von FKHR/FKHRL1, p70S6K, GSK3α/β, and PRAS40 in BT474-Brusttumorzellen dosisabhängig[1]. Die antiproliferative Wirkung war selektiv für die malignen Zellen, da GSK69069 die Proliferation von normalen humanen CD4(+)-peripheren T-Lymphozyten sowie von Maus-Thymozyten nicht hemmte. Die Phosphorylierung von nachgeschalteten Substraten von AKT war sowohl in sensitiven als auch in unempfindlichen Zelllinien unter Behandlung mit GSK690693 reduziert[2].
GSK690693 war am effektivsten bei der Verzögerung der Tumorprogression bei Lck-Myrakt2-Mäusen, die eine membrangebundene, konstitutiv aktive Form von Akt exprimierten. Sowohl Tumore als auch primäre Zellkulturen zeigten eine Herunterregulierung des Akt-Signalwegs, eine erhöhte Apoptose und vor allem eine verminderte Zellproliferation[3]. Die wiederholte Verabreichung von i.p. (einmal täglich für 21 Tage) führte bei Mäusen mit etablierten SKOV-3-Eierstöcken, LNCap-Prostata und BT474- und HCC-1954-Mammakarzinom-Xenotransplantaten zu einer signifikanten Antitumoraktivität. Eine maximale Hemmung von 58 % bis 75% wurde am Ende der Dosierungsperiode mit einer Dosis von 30 mg/kg/Tag beobachtet. Die tägliche Verabreichung von GSK690693 über einen Zeitraum von 21 Tagen wurde bei Mäusen mit [1] gut vertragen. Die Behandlung mit Antidiabetika beeinflust die GSK690693-induzierte Hyperglykämie bei Nagetieren nicht signifikant. Die Verabreichung von GSK690693 bei Mäusen reduziert jedoch signifikant das Leberglykogen (ca. 90%), was darauf hindeutet, dass GSK690693 die Glykogensynthese hemmen und/oder die Glykogenolyse aktivieren kann[3]. Die Unterbrechung des Laufbandlaufs bei Mäusen, die mit Akt-Hemmern verabreicht wuren, führte dazu GSK690693 dass die Auswirkungen des Laufbandlaufs auf die hippokampale Neurognese und die Verhaltensverbesserung im PTBS-Mäusemodell blockiert wurden[5]. AKT-Inhibitoren GSK690693 können die Lebensdauer bei Drosophila verlängern, unabhängig vom Beginn der Behandlung ab Lebensbeginn oder in der Lebnsmitte. Die Wirkung von GSK690693 auf die Verlängerung der Lebnsspanne wurde in erster Linie mit der Verbesserung der oxidativen Resistenz, der Darmintegrität und der erhöhten Autophagie in Verbindung gebracht, nicht jedoch mit der körperlichen Aktivität oder der Hungerresistenz[6]. EVI1-Knockdown verringerte die stammzellähnlichen Eigenschaften von Krebs und verbesserte die Irinotecan-Reaktionen sowohl in Zelllinien-als auch in subkutanen Mausmodellen. Die gleichzeitige Behandlung mit Irinotecan und GSK690693 reduzierte das Überleben der Darmkrebszellen und die Tumorprogressionsraten signifikant[7].
References:
[1]. Rhodes N, Heerding DA, et,al. Characterization of an Akt kinase inhibitor with potent pharmacodynamic and antitumor activity. Cancer Res. 2008 Apr 1;68(7):2366-74. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5783. PMID: 18381444.
[2]. Levy DS, Kahana JA, et,al.AKT inhibitor, GSK690693, induces growth inhibition and apoptosis in acute lymphoblastic leukemia cell lines. Blood. 2009 Feb 19;113(8):1723-9. doi: 10.1182/blood-2008-02-137737. Epub 2008 Dec 8. PMID: 19064730.
[3]. Altomare DA, Zhang L, et,al.GSK690693 delays tumor onset and progression in genetically defined mouse models expressing activated Akt. Clin Cancer Res. 2010 Jan 15;16(2):486-96. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-1026. PMID: 20075391; PMCID: PMC2807995.
[4]. Crouthamel MC, Kahana JA, et,al.Mechanism and management of AKT inhibitor-induced hyperglycemia. Clin Cancer Res. 2009 Jan 1;15(1):217-25. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-1253. PMID: 19118049.
[5]. Sun L, Cui K, et,al.Akt dependent adult hippocampal neurogenesis regulates the behavioral improvement of treadmill running to mice model of post-traumatic stress disorder. Behav Brain Res. 2020 Feb 3;379:112375. doi: 10.1016/j.bbr.2019.112375. Epub 2019 Nov 20. PMID: 31759046.
[6]. Cheng X, Xie M, et,al.Inhibitor GSK690693 extends Drosophila lifespan via reduce AKT signaling pathway. Mech Ageing Dev. 2022 Mar;202:111633. doi: 10.1016/j.mad.2022.111633. Epub 2022 Jan 20. PMID: 35065134.
[7]. Pradeepa, Suresh V, et,al.AKT inhibition sensitizes EVI1 expressing colon cancer cells to irinotecan therapy by regulating the Akt/mTOR axis. Cell Oncol (Dordr). 2022 Aug;45(4):659-675. doi: 10.1007/s13402-022-00690-9. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35834097.
| Kinase-Experiment [1]: | |
Vorbereitungsmethode | Um die zeitabhängige Hemmung von Akt genauer zu messen, wurden aktivierte zu messen, wurden aktivierte Akt-Enzyme mit GSK690693 in verschiedenen Konzentrationen bei Raumtemperatur für 30 Minuten inkubiert, bevor die Reaktion unter Zugabe von Substrat eingeleitet wurde. Die endgültige Reaktion enthält 5 bis 15 nmol/L Akt1,2 und 3 Enzyme; 2 μmol/L ATP; 0,15 μCi/μl [γ 33P]ATP; 1 μmol/L Peptide; 10 mmol/L MgCl2; 25 mmol/L MOPS (pH 7.5); 1 mmol/L DTT; 1 mmol/L CHAPS; und 50 mmol/L KCl. Die Reaktionen wurden 45 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert, gefolt von einer Beendigung mit Leadseeker-Kügelchen in PBS, die EDTA enthielten. |
Reaktionsbedingungen | |
Anwendungen | GSK690693 handelt sich um einen ATP-kompetitiven, niedrig nanomolaren Inhibitor von Akt-Kinasen mit IC50-Werten von 2,13 und 9 nM für Akt1, 2 bzw. 3. Die Scheinbaren Ki*s für die Akt1, 2 und 3 in voller Länge wurden mit 1, 4 bzw. 12 nM bestimmt. |
| Zellexperiment [1]: | |
Zelllinien | BT474-Zellen |
Vorbereitungsmethode | Für die Western-Blot-Analyse verschiedener Substrate der Akt-Phosphorylierung wurden BT474-Zellen mit GSK690693 in Konzentrationen von 10 μmol/L bis 1 nmol/L behandelt. |
Reaktionsbedingungen | 10 μM bis 1 nM GSK690693 für 5 Stunden |
Anwendungen | Die Phosphorylierung von FKHR/FKHRL1, p70S6K, GSK3α/β, und PRAS40 in BT474-Brusttumorzellen wurde durch GSK690693 dosisabhängig gehemmt. |
| Tierversuch [1]: | |
Tiermodelle | 8- bis 12-Wochen-alte CD1 Swiss Nude Mäuse |
Vorbereitungsmethode | Die Tumoren wurden durch Injektion von Tumorzellsuspensionen oder Tumorfragmenten s.c. in 8 bis 12 Wochen alte CD1 Swiss Nude Mäuse oder SCID-Mäuse initiiert. Wenn die Tumoren ein Volumen erreichten, wurden die Mäuse randomisiert und in Gruppen von 8 bis 12 Mäusen pro Gruppe von 8 bis 12 Mäusen pro Gruppe eingeteilt. GSK690693 wurde einmal täglich in einer Dosis von 10, 20 und 30 mg/kg durch i.p. Verabreichung verabreicht. |
Dosierungsform | GSK690693 wurde einmal täglich in einer Dosis von 10, 20, und 30 mg/kg durch i.p. Verabreichung verabreicht. |
Anwendungen | Die wiederholte Verabreichung von i.p. (einmal täglich für 21 Tage) führte bei Mäusen mit etablierten SKOV-3-Eierstöcken, LNCaP-Prostata und BT474- und HCC-1954-Mammakarzinom-Xenotransplantaten zu einer signifikanten Antitumoraktivität. Eine maximale Hemmung von 58 % bis 75% wurde am Ende der Dosierungsperiode mit einer Dosis von 30 mg/kg/Tag beobachtet. Die tägliche Verabreichung von GSK690693 über einen Zeitraum von 21 Tagen wurde bei Mäusen mit |
References: | |
| Cas No. | 937174-76-0 | SDF | |
| Chemical Name | 4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol | ||
| Canonical SMILES | CCN1C2=C(C(=NC=C2OCC3CCCNC3)C#CC(C)(C)O)N=C1C4=NON=C4N | ||
| Formula | C21H27N7O3 | M.Wt | 425.48 |
| Löslichkeit | ≥ 21.25mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.3503 mL | 11.7514 mL | 23.5029 mL |
| 5 mM | 470.1 μL | 2.3503 mL | 4.7006 mL |
| 10 mM | 235 μL | 1.1751 mL | 2.3503 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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