17-AAG (KOS953) (Synonyms: BMS 722782, CP 127374, KOS 953, NSC 330507, Tanespimycin) |
| Catalog No.GC11720 |
17-AAG (KOS953), un antibiotique ansamycine benzoquinone naturel, est le premier inhibiteur établi de Hsp90.
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Cas No.: 75747-14-7
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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17-AAG (KOS953), un antibiotique ansamycine benzoquinone naturel, est le premier inhibiteur établi de Hsp90. Il inhibe la fonction ATPase de Hsp90 en se liant à son domaine amino-terminal [5].
17-AAG, en tant qu'inhibiteur puissant de HSP90 avec une valeur IC50 de 6 nM dans les cellules BT474, a inhibé la liaison de HSP90 à HIF-1α [2]. De manière dépendante de la concentration et du temps, l'inhibition de Hsp90 par 17-AAG a diminué l'expression d'Akt et d'eNOS. L'inhibition de l'expression d'eNOS par 17-AAG s'est produite au niveau transcriptionnel. De plus, le traitement avec 17-AAG a réduit la phosphorylation d'Akt et d'eNOS, tant au repos qu'après stimulation par le facteur de croissance endothélial vasculaire. Cela a correspondu à une diminution de la production de NO et à l'inhibition de la migration des cellules endothéliales et de l'angiogenèse [3]. L'application topique de 17-AAG sur la peau des souris inhibe le développement du carcinome épidermoïde cutané induit par les UVR [7].
Le potentiel thérapeutique de 17-AAG a été étudié en utilisant des xénogreffes intrapéritonéales chez des souris nues. Une combinaison de 17-AAG et de DDP a pu inhiber plus efficacement la croissance tumorale, et le temps de survie des souris a été considérablement prolongé, soutenant l'idée que 17-AAG combiné à DDP pourrait prolonger le temps de survie des souris [1]. 17-AAG est capable d'inhiber la croissance des lignées cellulaires de gliome humain et des cellules souches de gliome in vitro. De plus, 17-AAG peut inhiber la croissance de tumeurs intracrâniennes et peut synergiser avec la radiothérapie, tant en culture tissulaire que dans les tumeurs intracrâniennes. Ce composé n'a pas montré de synergie avec le témozolomide dans nos modèles de gliomes [6]. 17-AAG en combinaison avec le trastuzumab est bien toléré et présente une activité antitumorale chez les patients atteints de cancer du sein HER-2+ dont les tumeurs ont progressé pendant le traitement par trastuzumab. Ces données suggèrent que la fonction de Hsp90 peut être inhibée in vivo à un degré suffisant pour provoquer une inhibition de la croissance tumorale [4].
References:
[1]: Wang Y, Chen Q, et,al. Lamin-A interacting protein Hsp90 is required for DNA damage repair and chemoresistance of ovarian cancer cells. Cell Death Dis. 2021 Aug 12;12(8):786. doi: 10.1038/s41419-021-04074-z. PMID: 34381017; PMCID: PMC8358027.
[2]: Kamal A, Thao L, et,al. A high-affinity conformation of Hsp90 confers tumour selectivity on Hsp90 inhibitors. Nature. 2003 Sep 25;425(6956):407-10. doi: 10.1038/nature01913. PMID: 14508491.
[3]: Sun J, Liao JK. Induction of angiogenesis by heat shock protein 90 mediated by protein kinase Akt and endothelial nitric oxide synthase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 Dec;24(12):2238-44. doi: 10.1161/01.ATV.0000147894.22300.4c. Epub 2004 Oct 14. PMID: 15486309; PMCID: PMC2633590.
[4]: Modi S, Stopeck AT, et,al. Combination of trastuzumab and tanespimycin (17-AAG, KOS-953) is safe and active in trastuzumab-refractory HER-2 overexpressing breast cancer: a phase I dose-escalation study. J Clin Oncol. 2007 Dec 1;25(34):5410-7. doi: 10.1200/JCO.2007.11.7960. PMID: 18048823.
[5]: Neckers L, Schulte TW, et,al. Geldanamycin as a potential anti-cancer agent: its molecular target and biochemical activity. Invest New Drugs. 1999;17(4):361-73. doi: 10.1023/a:1006382320697. PMID: 10759403.
[6]: Sauvageot CM, Weatherbee JL, et,al. Efficacy of the HSP90 inhibitor 17-AAG in human glioma cell lines and tumorigenic glioma stem cells. Neuro Oncol. 2009 Apr;11(2):109-21. doi: 10.1215/15228517-2008-060. Epub 2008 Aug 5. PMID: 18682579; PMCID: PMC2718982.
[7]: Singh A, Singh A, et,al. Topically applied Hsp90 inhibitor 17AAG inhibits UVR-induced cutaneous squamous cell carcinomas. J Invest Dermatol. 2015 Apr;135(4):1098-1107. doi: 10.1038/jid.2014.460. Epub 2014 Oct 22. PMID: 25337691; PMCID: PMC4366283.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Cellules HO-8910 |
Méthode de préparation | Les cellules HO-8910 ont été traitées avec différentes concentrations de l'inhibiteur de Hsp90, 17-AAG, et les cellules non traitées par 17-AAG ont été considérées comme le groupe témoin. |
Conditions de réaction | 17-AAG à 0,25, 0,5 et 5 μM pendant 4, 8, 12 et 24 h. |
Domaines d'application | Les niveaux de Rad50 et Ku80 ont diminué après 8 h dans les cellules traitées avec une concentration relativement faible de 17-AAG (0,5 μM). Dans les groupes traités avec une concentration relativement élevée de 17-AAG (5 μM), Rad50 a significativement diminué après 4 h, et Ku80 a également diminué après 8 h, indiquant que les protéines de réparation des DSB étaient régulées à la baisse de manière dépendante de la dose et du temps, et que l'inhibition de Hsp90 pouvait affecter la réparation des DSB. |
| Expériences animales [1]: | |
Modèles animaux | Souris nues BALB/c femelles de 4 à 5 semaines, 18 à 20 g |
Méthode de préparation | Les souris ont été réparties au hasard en trois groupes (n = 4/groupe). Les cellules HO-8910 exprimant la luciférase ont été injectées par voie intrapéritonéale dans les groupes. Après deux semaines, les souris ont été injectées par voie intrapéritonéale avec DDP, DDP combiné à 17-AAG (50 mg/kg), une fois par semaine pendant jusqu'à 6 semaines. |
Forme de dosage | 50 mg/kg, une fois par semaine pendant jusqu'à 6 semaines. |
Domaines d'application | Une combinaison de 17-AAG et de DDP pourrait inhiber plus efficacement la croissance tumorale, et le temps de survie des souris a été considérablement prolongé, soutenant l'idée que 17-AAG combiné à DDP pourrait prolonger le temps de survie des souris. |
Références : [1]. Wang Y, Chen Q, et al. Lamin-A interacting protein Hsp90 is required for DNA damage repair and chemoresistance of ovarian cancer cells. Cell Death Dis. 2021 Aug 12;12(8):786. doi: 10.1038/s41419-021-04074-z. PMID: 34381017; PMCID: PMC8358027. | |
| Cas No. | 75747-14-7 | SDF | |
| Synonymes | BMS 722782, CP 127374, KOS 953, NSC 330507, Tanespimycin | ||
| Chemical Name | [(3R,5S,6R,7S,8E,10S,11S,12Z,14E)-6-hydroxy-5,11-dimethoxy-3,7,9,15-tetramethyl-16,20,22-trioxo-21-(prop-2-enylamino)-17-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),8,12,14,18-pentaen-10-yl] carbamate | ||
| Canonical SMILES | CC1CC(C(C(C=C(C(C(C=CC=C(C(=O)NC2=CC(=O)C(=C(C1)C2=O)NCC=C)C)OC)OC(=O)N)C)C)O)OC | ||
| Formula | C31H43N3O8 | M.Wt | 585.7 |
| Solubility | ≥ 24.95 mg/mL in DMSO, ≥ 9.56 mg/mL in EtOH with ultrasonic | Storage | 4°C, protect from light |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
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| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 1.7074 mL | 8.5368 mL | 17.0736 mL |
| 5 mM | 0.3415 mL | 1.7074 mL | 3.4147 mL |
| 10 mM | 0.1707 mL | 0.8537 mL | 1.7074 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.00%
- COA (Certificate Of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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