4μ8C (Synonyms: 4u8C)

L'enzyme 1α nécessitant de l'inositol (IRE1α) est une kinase sérine-thréonine qui joue un rôle crucial dans l'activation de la réponse aux protéines dépliées. Des études suggèrent que IRE1α est activé pendant le développement des cellules T thymiques et chez les cellules T CD8+ effectrices. Le 4μ8C est un inhibiteur puissant et sélectif de l'ARNase d'IRE1.

In vitro : 4μ8c est un inhibiteur puissant et non toxique de l'activation de la RNase IRE1 en réponse à l'hypoxie et à d'autres agents inducteurs de stress ER. Ce composé a efficacement inhibé l'activation induite par IRE1 des gènes cibles en aval dans les lignées cellulaires du cancer colorectal HCT116 et du cancer pancréatique KP4 sous hypoxie. Cependant, malgré une inhibition puissante de l'activation d'IRE1, le 4μ8c n'a eu aucun effet sur la prolifération cellulaire ou la survie clonale des cellules HCT116 et KP4 lorsqu'exposées à l'hypoxie ou à l'anoxie. De même, l'inhibition d'IRE1 par le 4μ8c n'a pas sensibilisé les cellules à d'autres agents inducteurs de stress ER [1].

En in vivo : 4μ8C n'a pas été testé in vivo, probablement en raison de sa pharmacocinétique défavorable.

Essai clinique : Jusqu'à présent, 4μ8C est encore au stade de développement préclinique.

Reference:
[1] Dan Cojocari, Ravi Vellanki, Brandon Sit, Marianne Koritzinsky, and Bradly G.  Wouters. IRE1 and PERK as targets of cellular adaptation and survival to hypoxia. Mol Cancer Ther 2013;12(11 Suppl):C284.
[2] Hetz C, Chevet E, Harding HP.  Targeting the unfolded protein response in disease. Nat Rev Drug Discov. 2013 Sep;12(9):703-19.