Abrocitinib (PF-04965842) (Synonyms: PF-04965842) |
| Catalog No.GC32023 |
Abrocitinib (PF-04965842) est un inhibiteur oral actif et sélectif de la kinase Janus (JAK), sa valeur d'IC50 est respectivement 29nM et 803nM pour JAK1 et JAK2.
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Cas No.: 1622902-68-4
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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Abrocitinib (PF-04965842) est un inhibiteur oral actif et sélectif de la kinase Janus (JAK), sa valeur d'IC50 est respectivement 29nM et 803nM pour JAK1 et JAK2[1]. Abrocitinib a été approuvé par Food et Drug Administration (FDA) pour traiter la dermatite atopique[2]. Abrocitinib possède également des propriétés anti-inflammatoires et peut être utilisé pour traiter la fibrose et la lésion cérébrale traumatique[3][6].
In vitro, l'incubation de cellules stéllaires hépatiques (HSC)-T6 avec Abrocitinib (1µM) pendant 24 heures a entraîné une diminution significative du niveau de RNA et de Col1a1, , Jak1 et Acta2, ainsi que du niveau de protéines de la chaîne alpha 1 de type I (COL1A1), de JAK1, et de l'actine alpha 2 (ACTA2). Le groupe traité par Abrocitinib a également montré une réduction significative de la proportion des cellules apoptotiques[3]. Les cellules mononucléaires du sang périphérique ont été isolées et stimulées avec un antigène de tuberculose (TB) et Abrocitinib (0, 0.75, et 1.5µM) pendant 24 heures. Abrocitinib a significativement réduit l'activation des lymphocytes T dépendante de l'antigène TB et a diminué ensuite la production d' IFN[4]. L'incubation d' Abrocitinib (0.1–1000mM) avec 0.3mg/mL de protéine microsomale HLM-103 à 37℃ a révélé que les principales enzymes impliquées dans le métabolisme de Abrocitinib étaient CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, et CYP2B6. Les paramètres cinétiques enzymatiques pour la formation des principaux métabolites M1, M2/M3, et M4 ont été déterminés en utilisant un modèle d'inhibition de substrat de Michaelis-Menten[5].
In vivo, l'administration orale de Abrocitinib (40mg/kg de poids corporel, quotidiennement) pendant 10 jours à des modèles de rats atteints de fibrose hépatique après transplantation hépatique (LT) a diminué le stade de la fibrose hépatique et le niveau de COL1A1 et ACTA2[3]. L' administration d' Abrocitinib (10mg/kg) par voie intragastrique à des modèles de rats atteints de lésion cérébrale traumatique (TBI) a pu améliorer la neuro-inflammation et exercer un effet neuroprotecteur en inhibant la voie JAK1/STAT1/NF-κB. Par rapport au groupe TBI, le groupe traité par Abrocitinib a montré moins de lésions traumatiques, une meilleure fonction neurologique, moins de perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) et une amélioration du flux sanguin intracrânien[6]. Les rats Sprague-Dawley ont été administrés par voie orale avec Abrocitinib (20mg/kg) 30 minutes après avoir reçu par voie orale de l'amitriptyline (15mg/kg) et de la fluxétine Abrocitinib (20mg/kg), deux antidépresseurs communément utilisés qui inhibent les activités de CYP2C19 et CYP3A4. Les résultats ont indiqué que l'amitriptyline et la fluoxétine pouvaient augmenter significativement la concentration plasmatique de Abrocitinib chez les rats. Un ajustement de dose d' Abrocitinib peut être nécessaire lorsqu'il est associé à l'amitriptyline ou à la fluoxétine[7].
References:
[1] Nicole Ramsey N, Wajiha Kazmi W, Matthew Phelan M,et al. JAK1 inhibition with Abrocitinib (PF-04965842) decreases allergen-specific basophil and T-cell activation in pediatric peanut allergy. J Allergy Clin Immunol Glob. 2023 Aug;2(3):100103.
[2] McLornan D P, Pope J E, Gotlib J, Harrison C N. Current and future status of JAK inhibitors. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302):803-816.
[3] Si Z Y, Zhao S Q, Zhang Z X, et al. Bone marrow mesenchymal stem cells alleviate liver fibrosis after rat liver transplantation through JAK1/STAT5 pathway. Stem Cell Res Ther. 2025 May 1;16(1):217.
[4] Li Y T, Tan X, Nie S, et al. Abrocitinib interferes with the performance of T-SPOT.TB assay for latent tuberculosis reactivation: An in vitro study. J Am Acad Dermatol. 2025 May;92(5):1124-1125.
[5]Bauman J N, Doran A C, Ahmad A K, et al. The Pharmacokinetics, Metabolism, and Clearance Mechanisms of Abrocitinib, a Selective Janus Kinase Inhibitor, in Humans. Drug Metab Dispos. 2022 Aug;50(8):1106-1118.
[6] Li T, Li L, Peng R L, et al. Abrocitinib (PF-04965842) Attenuates Microglia-Mediated Neuroinflammation after Traumatic Brain Injury via Inhibiting the JAK1/STAT1/NF-κB Pathway. Cells. 2022 Nov 13;11(22):3588.
[7] Chen L G, Chen X H, Liu J P, et al. Effects of two commonly used antidepressants amitriptyline and fluoxetine on the pharmacokinetics of abrocitinib in rats. Chem Biol Interact. 2024 Jul 1:397:111041.
| Expérience sur la kinase [1]: | |
Méthode de préparation | Abrocitinib (0.1–1000mM) a été incubé dans un tampon de phosphate de potassium 100mM (pH 7,4) contenant 3mM de MgCl2 et 0.3mg/mL de protéine microsomale HLM-103 à 37℃. Les réactions ont été initiées avec NADPH (1.2mM) immédiatement suivies par le substrat, et terminés après 15 minutes en pipettant des aliquotes du mélange d'incubation avec un étalon interne contenant de l'acétonitrile (10ng/mL). Les échantillons ont été centrifugés (1700g) pendant 10 minutes, et 100mL de surnageant a été transféré dans une plaque à puits profonds 96. Les surnageants ont été séchés sous un flux d'azote et reconstitués dans 100mL d'une solution à 90% d'eau / 10% d'acétonitrile. Les incubations pour la détermination de la cinétique enzymatique ont été effectuées en triplicata. |
Conditions de réaction | 0.1–1000mM; 15min |
Domaines d'application | Le métabolisme de Abrocitinib dans les microsomes hépatiques humains se produit principalement par l'intermédiaire de CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 et CYP2B6. Les paramètres cinétiques enzymatiques et les valeurs de clairance intrinsèque pour la formation de Métabolite 1, de Métabolite 2/Métabolite 3 et de Métabolite 4 à partir du métabolisme de Abrocitinib dans les microsomes hépatiques humains ont été déterminés (par exemple, pour Metabolite 1, Km, constante de Michaelis = 143 ± 20mM; Vmax, taux maximal de métabolisme =26.7 ± 2.2pmol/min par mg). |
| Expériences cellulaires [2]: | |
Lignées cellulaires | Cellules microgliales BV2 de rats |
Méthode de préparation | Les cellules microgliales BV2 de rats ont été exposées à LPS pour mimer la neuro-inflammation cérébrale après une lésion cérébrale traumatique (TBI) in vitro. Pour évaluer ses effets sur la polarisation microgliale, Abrocitinib (100nM, 500nM, ou 1µM) a été ajouté au milieu de culture pour gérer LPS (10µg/mL). Les cellules BV2 traitées ont été collectées après 6 heures d'irritation par LPS pour une coloration par immunofluorescence (IF) ultérieure. |
Conditions de réaction | 100nM, 500nM, ou 1µM; 6h |
Domaines d'application | Il a été démontré que le traitement avec Abrocitinib réduisait le phénotype pro-inflammatoire des microglies M1 et déviait la polarisation microgliale vers le phénotype anti-inflammatoire M2. Les résultats de WB et d' IHC ont montré que Abrocitinib jouait un rôle neuroprotecteur en réduisant le niveau JAK1/STAT1/NF-κB après TBI. |
| Expériences animales [3]: | |
Modèles animaux | Rats Sprague–Dawley (SD) |
Méthode de préparation | Les animaux ont été aléatoirement divisés en groupe Sham, groupe de transplantation hépatique (LT), groupe de LT+BMSC, groupe de LT+Abrocitinib, avec 6 animaux dans chaque groupe. Le groupe LT a subi une transplantation du foie avec un temps de stockage à froid de 4 heures. Le groupe LT+BMSC a reçu 5×106 BMSCs par injection via la veine portale après l'ouverture du flux sanguin pendant LT. En plus de LT, le groupe de LT+Abrocitinib a reçu Abrocitinib (40mg/kg de poids corporel, par os, quotidiennement) pendant 10 jours. |
Forme de dosage | 40mg/kg; par os; quotidiennement pendant 10 jours |
Domaines d'application | Le groupe LT+Abrocitinib a montré une réduction du désordre structural lobulaire hépatique, de la prolifération du tissu conjonctif fibreux et de l'infiltration des cellules inflammatoires dans la coloration à l'hématoxyline-éosine (HE) par rapport au groupe LT. Le groupe LT+Abrocitinib a également montré une diminution significative du niveau de RNA de Col1a1, Jak1, Acta2, et Casp3. Le niveau de protéines COL1A1, JAK1, ACTA2, et CASP3 a été significativement réduit dans le groupe LT+Abrocitinib. |
References: | |
| Cas No. | 1622902-68-4 | SDF | |
| Synonymes | PF-04965842 | ||
| Canonical SMILES | CN([C@H]1C[C@@H](NS(CCC)(=O)=O)C1)C2=C3C(NC=C3)=NC=N2 | ||
| Formula | C14H21N5O2S | M.Wt | 323.41 |
| Solubility | DMSO : 125 mg/mL (386.51 mM) | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 3.0921 mL | 15.4603 mL | 30.9205 mL |
| 5 mM | 618.4 μL | 3.0921 mL | 6.1841 mL |
| 10 mM | 309.2 μL | 1.546 mL | 3.0921 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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