AZD6244(Selumetinib) (Synonyms: AZD6244; ARRY-142886) |
| Catalog No.GC17030 |
AZD6244(Selumetinib) est un inhibiteur oral, à petite molécule, spécifique et non compétitif avec ATP des protéines MEK1/2, avec une IC50 de 14.1 ± 0.79nM.
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Cas No.: 606143-52-6
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
AZD6244(Selumetinib) est un inhibiteur oral, à petite molécule, spécifique et non compétitif avec ATP des protéines MEK1/2, avec une IC50 de 14.1 ± 0.79nM[1]. AZD6244 se lie à une poche allostérique unique et spécifique située sur le domaine N-terminal de MEK1/2, adjacente au site canonique de liaison à ATP. Cette liaison induit un changement conformationnel qui empêche la phosphorylation induite par Raf et bloque MEk1/2 dans un état catalytiquement inactif, empêchant ainsi l'activation d'ERK1/2 et inhibant la signalisation MAPK[2]. AZD6244 a été largement utilisé dans divers modèles cellulaires et animaux pour des études anticancéreuses[3].
In vitro, le traitement de 72 heures à AZD6244 RMG-I a significativement inhibé la prolifération des cellules RMG-I et SMOV-2, avec une IC50 de 78nM et 850nM, respectivement[4]. Les traitement des cellules SGC7901 avec 4000nM d' AZD6244 pendant 48 heures a significativement inhibé la prolifération et la viabilité cellulaire, favorise l'apoptose et entraîné une diminution des niveaux de p-ERK[5]. Le traitement des cellules HONE-1 infectées par le virus d' Epstein-Barr (EBV) avec AZD6244 à une concentration de 5000nM pendant 24h a inhibé la prolifération cellulaire, provoqué un arrêt du cycle cellulaire et augmenté la proportion de cellules apoptotiques [6].
In vivo, l'administration orale d'AZD6244 à une dose de 50mg/kg deux fois par jour pendant 72 jours a significativement inhibé la croissance du volume tumoral sans modifier le poids corporel dans un modèle de xénogreffe de carcinome hépatocellulaire[7]. L'administration orale d' AZD6244 à une dose de 30mg/kg par jour a prévenu la perte de poids, réduit la charge tumorale et atténué l'atrophie musculaire dans des modèles murins de cachexie[8].
References:
[1] Campagne O, Yeo K K, Fangusaro J, et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of selumetinib[J]. Clinical pharmacokinetics, 2021, 60(3): 283-303.
[2] Roskoski Jr R. Allosteric MEK1/2 inhibitors including cobimetanib and trametinib in the treatment of cutaneous melanomas[J]. Pharmacological Research, 2017, 117: 20-31.
[3] Ciombor K K, Bekaii-Saab T. Selumetinib for the treatment of cancer[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2015, 24(1): 111-123.
[4] Bartholomeusz C, Oishi T, Saso H, et al. MEK1/2 Inhibitor Selumetinib (AZD6244) inhibits growth of ovarian clear Cell Carcinoma in a PEA-15–dependent manner in a mouse Xenograft Model[J]. Molecular cancer therapeutics, 2012, 11(2): 360-369.
[5] Gao J H, Wang C H, Tong H, et al. Targeting inhibition of extracellular signal-regulated kinase kinase pathway with AZD6244 (ARRY-142886) suppresses growth and angiogenesis of gastric cancer[J]. Scientific Reports, 2015, 5(1): 16382.
[6] Ma B B Y, Lui V W Y, Cheung C S, et al. Activity of the MEK inhibitor selumetinib (AZD6244; ARRY-142886) in nasopharyngeal cancer cell lines[J]. Investigational new drugs, 2013, 31(1): 30-38.
[7] Huynh H, Soo K C, Chow P K H, et al. Targeted inhibition of the extracellular signal-regulated kinase kinase pathway with AZD6244 (ARRY-142886) in the treatment of hepatocellular carcinoma[J]. Molecular cancer therapeutics, 2007, 6(1): 138-146.
[8] Quan-Jun Y, Yan H, Yong-Long H, et al. Selumetinib attenuates skeletal muscle wasting in murine cachexia model through ERK inhibition and AKT activation[J]. Molecular cancer therapeutics, 2017, 16(2): 334-343.
| Expériences cellulaires [1]: | |
Lignées cellulaires | Cellules SGC7901 |
Méthode de préparation | Les cellules SGC7901 ont été cultivées dans du milieu DMEM (Dulbecco's modified Eagle Medium) supplémenté avec 10% de sérum foetal bovin (FBS) et 100 unités/mL de pénicilline-streptomycine, à 37°C et dans une atmosphère humidifiée contenant 5% de CO2. Toutes les cellules ont été mises en carence sérique avec du milieu contenant 0,5% de FBS penant 24h avant l'ajout des traitement correspondants. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits et cultivées pendant 24 h. Elles ont ensuite été traitées avec AZD6244 à différentes concentrations (0, 1000, 2000, 3000 et 4000nM) pendant 24 ou 48 heures. Par la suite, 10μL de solution CCK8 ont été ajoutés dans chaque puits et incubés à 37°C pendant 2 heures. La densité optique (OD) de chaque puits a été mesurée à une longueur d'onde de 450nm. |
Conditions de réaction | 0, 1000, 2000, 3000 et 4000nM; 48h |
Domaines d'application | Le traitement par AZD6244 a significativement inhibé la viabilité des cellules SGC7901 de manière dose-dépendante. |
| Expériences animales [2]: | |
Modèles animaux | Souris SCID |
Méthode de préparation | Des souris SCID , porteuses de xénogreffes tumorales de carcinome hépatocellulaire(HCC), ont reçu par administration orale 100μL d'eau ou 50mg/kg d'AZD6244, deux fois par jour pendant 21 jours, à partir du 7ème jour après l'implantation tumorale. La croissance des tumeurs établies a été surveillée au moins deux fois par semaine en mesurant la longueur (a) et la largeur (b) de la tumeur à l'aide d'un pied à coulisse. Le volume tumoral a été calculé selon la formule (a × b2)/2. |
Forme de dosage | 50mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours; p.o. |
Domaines d'application | Le traitement par AZD6244 a réduit le volume tumoral sans modifier le poids corporel des souris. |
References: | |
| Cas No. | 606143-52-6 | SDF | |
| Synonymes | AZD6244; ARRY-142886 | ||
| Chemical Name | 6-(4-bromo-2-chloroanilino)-7-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-3-methylbenzimidazole-5-carboxamide | ||
| Canonical SMILES | CN1C=NC2=C1C=C(C(=C2F)NC3=C(C=C(C=C3)Br)Cl)C(=O)NOCCO | ||
| Formula | C17H15BrClFN4O3 | M.Wt | 457.69 |
| Solubility | ≥ 22.9mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
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1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.1849 mL | 10.9244 mL | 21.8488 mL |
| 5 mM | 437 μL | 2.1849 mL | 4.3698 mL |
| 10 mM | 218.5 μL | 1.0924 mL | 2.1849 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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