Comment choisir la méthode d'administration correcte pour les souris ? Gavage VS Intrapéritonéal VS Intraveineux ?                             

Il existe diverses voies d'administration dans les études expérimentales animales, telles que l'administration orale, intrapéritonéale, intraveineuse, intracérébrale, etc. Cependant, nous choisissons souvent une méthode d'administration de médicaments couramment utilisée en laboratoire sans en connaître réellement la raison. Par exemple, notre laboratoire opte souvent pour l'injection intrapéritonéale, mais sans savoir pourquoi. En réalité, cela inclut de nombreuses notions importantes ! Dans ce contexte, nous allons vulgariser les principes de choix de la voie d'administration du point de vue de la pharmacologie et de la pharmacocinétique.

1. Méthodes d'administration couramment utilisées pour les animaux de laboratoire

Les méthodes d'administration couramment utilisées pour les animaux expérimentaux sont : orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée, intramusculaire, intraspinale, intraventriculaire, intradermique, lymphatique, nasale et sublinguale...

Schéma opérationnel des différentes méthodes d'administration de médicaments courantes (respectivement : gavage, intrapéritonéale, intracérébrale et injection dans la veine de la queue)

1.1. Administration orale (per os, po)

• Circuit de circulation du médicament : œsophage → estomac → intestin grêle → capillaires de l'intestin grêle (absorption dans le sang) → veine jéjunale → veine mésentérique supérieure → veine porte hépatique → foie → veine hépatique → veine cave inférieure → oreillette droite → ventricule droit (absorption dans la circulation sanguine) ;

• Caractéristiques : sûre et pratique ; absorption par le tractus gastro-intestinal, avec un métabolisme de premier passage dans le tractus gastro-intestinal et un métabolisme de premier passage dans le foie, ce qui peut entraîner une biodisponibilité très faible pour certains composés ;

• Difficulté d'administration : se réfère principalement au gavage, l'opération est relativement simple ;

• Volume de dose : souris : 0,1-0,8 ml ; rat : 1-3 ml.

1.2. Administration intrapéritonéale (ip)

• Circuit de circulation du médicament : veine mésentérique supérieure → veine porte hépatique → foie → veine hépatique → veine cave inférieure → oreillette droite → ventricule droit (absorption dans la circulation sanguine) ;

• Caractéristiques : Il n'y a pas de métabolisme de premier passage dans le tractus gastro-intestinal, mais il y a toujours un métabolisme de premier passage dans le foie, et la biodisponibilité est élevée ;

• Difficulté d'administration : relativement simple ;

• Volume de dose : souris : 0,2-0,8 ml ; rats : 1-2 ml.

1.3. Injection intraveineuse (iv)

• Circuit de circulation du médicament : le médicament entre directement dans le sang ;

• Caractéristiques : Il n'y a pas de barrière d'absorption ni de barrière métabolique de premier passage, et la biodisponibilité est la plus élevée ;

• Difficulté d'administration : difficile ;

• Volume de dose : souris : 0,05-0,2 ml.

1.4. Injection sous-cutanée (sc) et injection intramusculaire (im)

Le médicament est principalement absorbé par les capillaires sous-cutanés et intramusculaires. L'absorption n'est pas aussi complète que lors d'une injection intraveineuse, mais l'injection sous-cutanée et l'injection intramusculaire évitent également le métabolisme de premier passage par le tractus gastro-intestinal et le foie ;

• Volume de dose : souris : 0,05-0,1 ml ; rat : 0,1-0,2 ml.

1.5. Injectionintradermique (id)

L'injectionintradermique consiste à injecter le médicament entre l'épidermeet le derme. Comme pour certains antibiotiques utiliséspour les tests cutanés allergiques, il s'agit d'une injection intradermique, et l'absorptionde l'injection intradermique est lente ;

• Volume dedose : souris : <0,05 ml ; rat : <0,1 ml.

Site d'administrationpour quatre méthodes d'injection couramment utilisées[1]

1.6. Injectionintracérébrale

Comme illustré dans la figure ci-dessus, les coordonnées du localisateur sont ajustéesen fonction de la carte stéréoscopiquedu cerveau, et le médicament estinjecté avec précision dans le ventricule cérébral ou dansdes tissus spécifiquesdu cerveau, tels que l'hippocampe, la substantianigra, etc.

• Caractéristiques : Injection directe du médicament dans le cerveau, contournant ainsi l'absorption du médicament et la barrièrehémato-encéphalique, et garantissant la quantitéde médicament pénétrant dans le cerveau[2] ; le volume d'injection intracérébrale est très faible, <0,03 ml.

Après avoir compris lescaractéristiques des différentes voies d'administration mentionnées ci-dessus, comment devrions-nous choisir dans la rechercheexpérimentale sur les animaux ?

2. Choisir enfonction de l'objectif del'expérience

Les expériences animalespeuvent être grossièrement divisées enexpériences d'efficacité, expériences de pharmacocinétique,expériences de toxicité et expériences de toxicocinétique.

2.1. Expérience de pharmacodynamie :Le choix du médicament doit se faire en référence à la méthode d'administration clinique proposée dumédicament développé et aux indications ; par exemple, les injections intraveineusesetintrapéritonéalesont des taux d'absorption rapides etsont adaptées au traitement d'urgence.

2.2. Expériences de pharmacocinétique :Dupoint de vue de la biodisponibilité, si l'on souhaite étudier la biodisponibilité orale, on utilise le gavage animal,etsi l'on veutétudier la biodisponibilité intrapéritonéale, on utilisel'administration intrapéritonéale.

2.3. Expériences de toxicité :Surtoutpour les expériences de toxicité aiguë,cardifférentesvoies d'administration entraînent des expositions médicamenteuseset des taux d'absorption différents, la toxicité des composés varie considérablement.

Le tableau suivant montre la biodisponibilité desdifférentesméthodesd'administration. L'administration intraveineuse est la plus élevée,suivie par : intrapéritonéale > intramusculaire > sous-cutanée > orale ; en résumé, nouspouvons choisir une méthode d'administration raisonnable en fonction des différences de biodisponibilité[3].

3. Combinaison supplémentaire des propriétés dumédicament

Il est principalement nécessaire de prendre en compte la solubilité, la stabilité et latoxicité du médicament ; lavoie d'administrationchoisie en fonction de l'objectif del'expérience peut ne pas être compatible avec la nature dumédicament. Parexemple,lors du choix del'injection intraveineuse, on peut constater que le médicament estdifficile à dissoudre ou quel'administration orale cause de graves dommages gastro-intestinaux.

3.1. Solubilité : Les médicaments incluent souvent principalement des composés de petites molécules, des extraits naturels et desmédicaments à base de plantes chinoises, etc. Les différences dans les propriétés physico-chimiques des médicaments conduisent souvent à des solubilités différentes dans les milieux.L'eau est le meilleurréactif, mais de nombreux composés de petitesmolécules synthétiques sont insolublesdansl'eau, il est donc nécessaire de trouver un milieu approprié, puis de se référer aux formes galéniquesdisponibles pour les différentes méthodes d'administration.

Le tableau suivant montreles formes galéniques acceptablespour lesméthodes d'administration couramment utilisées :

Remarque :

• Administration orale :Ilexiste de nombreuses formes galéniques disponibles, à condition que le médicament soit uniforme etstable.

• Administrationintraveineuse :Il y a des exigences relativement élevées concernant la forme galénique, nécessitant une solution complètementdissouteou un système dans lequel les particules du médicament sont beaucoup plus petites que lesglobules rouges, comme une émulsion huile-dans-eau, etc.[4] Par conséquent, uneformegalénique insoluble ne peut pas êtreenvisagée pour l'injection intraveineuse ;

• Injection intracérébrale et sous-cutanée :Les doses intracérébrales etsous-cutanées sont faibles et doivent être combinées. Par exemple,sous lamême posologie, laconcentration du médicament préparé par injection intracérébraleet sous-cutanée seraplus élevée.Il est donc nécessaire de vérifier si la solubilité du médicamentrépond aux exigences ;

3.2. Stabilité : Par exemple, le tractus gastro-intestinal desanimauxa une certaine valeur de pH, et certaines sections sont très acides. Si le composéprésenteuneinstabilitéau pH in vivo, il doit être administré par une autre voieque l'administrationorale ;

3.3. Toxicité :Si un médicamentest trouvé pour avoir uneentérotoxicité lorsqu'il est pris parvoie orale, d'autres méthodes d'administration,tellesquel'injection intraveineuse, peuventêtre envisagées pour éviterl'absorption du médicamentpar les intestins ; la possibilité d'entérotoxicité des ingrédientsde la médecine traditionnellechinoise estrelativement élevée, donclors du développement de composésactifs de ces médicaments, unevigilance particulière estrequise.

4. Enfin, prendre encomptele coût de la R&D etladifficultétechnique

Par exemple, dans la pratique, lors du criblagepréliminaire descomposés,il n'est pas judicieux d'investir tropd'argentet detemps pour améliorerla solubilité etd'autres propriétésdu composé. Il faut donc essayer dechoisir uneforme galéniqueacceptablecorrespondant à la méthode d'administration ; lorsque l'administration intraveineuse àlong termeestdifficile à réaliser, il peut être envisagé d'opter pour l'administration intrapéritonéale,quiprésente une biodisponibilité légèrement inférieure à celle de l'administrationintraveineuse,pourlesexpériences.

Du point de vue dudéveloppementde nouveauxmédicaments, l'administration orale est la meilleure option !

La figure suivante montrela répartitiondes nouvellespréparations demédicaments approuvées par la FDA de 2004 à 2013. Parmicelles-ci, l'administrationoralereprésente la plus grande proportion, soit 46,61%, suivie de l'administration parinjection.

2004-2013 Voies d'administrationdes nouveaux médicaments approuvés par la FDA[5]

L'administration orale étant laméthode laplus pratique, économique et sûre,elle représentela plus grande proportion.De cefait,ilexisteune maximeselon laquelle les médicamentspouvant êtrepris par voieorale ne doivent jamais êtreadministrésparvoie intraveineuse,car les médicaments intraveineux nonseulement ont des coûts derechercheetdéveloppementélevés, maiscomportent également desrisquesimportants.Cettestratégieestégalement applicable auxanimaux expérimentaux. Cependant,tous lesmédicaments ouconditionsne sontpas adaptés à l'administration orale.Dans les études expérimentales spécifiques,nous devons choisir la méthode d'administration la plus appropriée.

En résumé, nous avonsbrièvementprésentécertainesstratégies ouprincipes pourle choix des méthodes d'administration des médicaments dansla rechercheexpérimentaleanimale.Cetarticle est un résumé de mon expériencehabituelle.Si des divergencesou desquestionssubsistent,je vous invite à les soulever pour que nous puissions apprendre les uns des autres.