Ferroptose, un article publié dans le journal Cell, vous donne un aperçu de ce domaine de recherche en plein essor
Brent R. Stockwell, l’auteur de l’origine de la ferroptose, a rédigé une revue sur les progrès de la recherche pour le 10e anniversaire de la ferroptose, publiée dans le journal Cell avec un facteur d'impact élevé de 66,85 (2022). Les projets de la Fondation Nationale pour la Nature et les montants des financements accordés dans ce domaine augmentent chaque année, et les articles de recherche pertinents figurent également en tête des classements CNS ! (Figure 1)
Figure 1. Principales étapes et croissance de la littérature sur la mort cellulaire par fer au fil du temps
La ferroptose est une forme de mort cellulaire dépendante du fer et de la peroxydation des lipides. Cela peut être évalué en culture cellulaire en testant si les chélateurs de fer et les antioxydants lipophiles inhibent la mort cellulaire.
I. Trois grands domaines de recherche sur la ferroptose établissent les bases : mécanismes métaboliques, contrôle des espèces réactives de l'oxygène, régulation du fer.
1. Les mécanismes de métabolisme des acides aminés et des lipides fournissent la base de la ferroptose.
La cystine oxydée réduite conduit à la mort cellulaire dépendante du glutathion (GSH) et peut être prévenue par le traitement à la vitamine E. Les phospholipides (PLs), composant clé des membranes, lorsque présents dans les lipides membranaires, la portion PUFA peut agir comme un substrat nécessaire pour la ferroptose.
2. Les chercheurs ont élucidé la signification biologique des dommages oxydatifs des biomolécules.
Le système Xc- agit comme un anti-transporteur de la cystine, un acide aminé clé du GSH, ce qui prévient le « stress oxydatif » causé par des oxydants tels que le peroxyde d'hydrogène. La glutathion peroxydase 4 (GPX4), qui est une protéine sélénée, est un inhibiteur central de la ferroptose et agit comme une peroxydase dépendante du GSH pour lutter contre l'oxydation des lipides dans les membranes. L'Erastine induit la ferroptose en bloquant la prise de cystine par le système Xc-, ce qui conduit à l'épuisement de la cystine et du GSH, et la cible moléculaire de RSL3 est la GPX4, contrôlant une forme non apoptotique de mort cellulaire oxydative.
3. L'importance du fer et de la régulation du fer.
Fenton a rapporté que les sels de fer réagissaient avec des peroxydes pour former des radicaux hydroxyles, proposant la réaction qui porte maintenant son nom (Fe 2+ + HOOH → Fe 3+ + OH - + OH⋅). Le principal mécanisme de transport du fer se fait sous forme de transferrine (Tf). Avec la découverte de la protéine d'exportation du fer, la ferroportine, ces études ont jeté les bases de notre compréhension de l'homéostasie du fer.
Figure 2. Mécanismes de la ferroptose
● L'inactivation de l'acyl-CoA synthétase membre de la famille à longues chaînes 4 (ACSL4) et de la lysophosphatidylcholine acyltransférase 3 (LPCAT3) rend ces cellules résistantes à deux inhibiteurs différents de GPX4, RSL3 et ML162. La surexpression de l'ACSL4 est sensible à la ferroptose. La famille des enzymes ACSL est essentielle pour la ferroptose, et l'activation des acides gras en esters de CoA est une étape clé dans la régulation de la ferroptose. La biosynthèse des PUFA elle-même est un moyen de réguler la susceptibilité à la ferroptose : en activant la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK) pour favoriser la résistance à la ferroptose, et en contrôlant l'acétyl-CoA carboxylase (ACC) pour restreindre la biosynthèse des PUFA. En conclusion, les lipides contenant des PUFA localisés dans les membranes sont des moteurs de la ferroptose, y compris les PL, les lipides éthers et d'autres lipides dérivés du glycérol.
● Les acides gras monoinsaturés (MUFA), tels que l'acide oléique, nécessitent l'ACSL3 pour leurs effets anti-ferroptose.
● Le gène de la résistance aux multidrogues MDR1 augmente la sensibilité à la ferroptose en provoquant la perte de GSH, tandis que l'enzyme catabolique de la cystine, la cystéine dioxygénase 1 (CDO1), augmente la sensibilité à la ferroptose en dégradant la cystine et en consommant ensuite du GSH.
● Le composé FIN56 induit la dégradation de GPX4 et augmente la sensibilité à la ferroptose par une surexploitation de la coenzyme Q10 (CoQ10) dans la voie du mévalonate.
●GPX4 contrôle indépendamment l'accumulation de ROS lipidiques. Cependant, ces dernières années, trois systèmes d'inhibition de la ferroptose non dépendants de GPX4 ont été identifiés. La protéine suppresseur de ferroptose 1 (FSP1)/CoQ10, la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH) et la GTP cyclisation hydrolase 1 (GCH1)/tétrahydrobioptérine (BH4) inhibent la ferroptose indépendamment de GPX4. Les cellules avec une haute expression de GCH1 ou DHODH étaient plus résistantes à la ferroptose, tandis que les cellules avec une faible expression étaient plus sensibles.
● L'oxydase des acides aminés interleukine-4-induite-1 (IL4i1), identifiée à l'origine dans les cellules B comme un gène réactif à l'induction par IL-4, produit le métabolite indole-3-pyruvate (In3Py), qui inhibe le mécanisme de nettoyage de la ferroptose via les radicaux libres et un profil d'expression génique coordonné pour atténuer la ferroptose.
● La peroxydation des lipides contenant des PUFA est déclenchée par un réservoir de fer intracellulaire, et le fer actif déclenche la réaction de Fenton, qui initie la formation de peroxydes lipidiques, substrats pour la réaction de Fenton, en déclenchant la peroxydation des lipides ainsi que la production d'enzymes dépendantes du fer telles que les lipoxygénases de l'acide arachidonique (ALOXs). Ces peroxydes lipidiques sont des substrats pour la réaction de Fenton. La 15-lipoxygénase peut se complexer avec la protéine de liaison au PE 1 (PEBP1) pour catalyser spécifiquement le substrat de l'enzyme de PUFA libre à PUFA-PL. De plus, la ferroptose dépendante de p53 nécessite la 12-lipoxygénase. La cytochrome P450 oxydoréductase (POR) contribue également à la peroxydation des lipides durant la ferroptose, suggérant que plusieurs enzymes contenant du fer ont la capacité de promouvoir la peroxydation des lipides menant à la ferroptose.
● D'autres mécanismes contrôlant l'abondance de fer dans la cellule influencent la sensibilité de la cellule à la ferroptose : l'élimination du fer par la ferroportine ou le ferritine polyvesicule médiée par la prominine-2 (prom2) augmente la résistance de la cellule à la ferroptose, car cela épuise le fer dans la cellule pour réduire la capacité de peroxydation des lipides.
● L'Erastine et le RSL3 représentent les deux premières classes de composés inducteurs de la mort par fer agissant en inhibant respectivement la prise de cystine via le système Xc- et GPX4. Le FIN56 induit la dégradation de GPX4 en tant que troisième classe de composés, le FINO2 représente la quatrième classe de composés inducteurs de la ferroptose, et le FINO2 oxyde Fe(II) en Fe(III) : les agents chélateurs de fer inhibent plus efficacement son activité létale. La répartition plus large des lipides oxydés détectés après traitement des cellules avec FINO2 par rapport au traitement avec l'Erastine suggère que le FINO2 réagit avec Fe(II) dans une réaction de Fenton pour produire des radicaux alkoxyles qui initient directement la peroxydation des lipides.
● Trois principaux mécanismes de résistance à la ferroptose ont été identifiés : le régulateur antioxydant NRF2, la voie de transsulfuration et la cible mécanistique de la rapamycine (mTOR).
Figure 3. Fonctions physiologiques de la ferroptose
Une avancée clé dans la recherche des processus biologiques impliqués dans la ferroptose a été la découverte de marqueurs pour détecter la ferroptose. Étant donné que la ferroptose est déclenchée par la peroxydation des lipides dépendante du fer, la détection de tels événements de peroxydation des lipides pendant la ferroptose est essentielle (Figure 4). De plus, les mitochondries présentent généralement une morphologie rétrécie et dense pendant la ferroptose, et des changements spécifiques d'expression génique peuvent être détectés. La surexpression de TfR1 et son déplacement vers la membrane plasmique marquent les cellules mortes par fer. Grâce à ces marqueurs, de nombreuses fonctions physiologiques naturelles de cette ancienne forme de mort cellulaire ont été découvertes.
Figure 4. Marqueurs de la ferroptose
En plus des fonctions physiologiques normales de la ferroptose décrites ci-dessus, la ferroptose est également associée à de nombreuses pathologies (Figure 5).
Figure 5. Rôle des organites et des organes dans la ferroptose
1. Maladie de surcharge en fer
Un rapport récent a révélé que les souris nourries avec un régime riche en fer et les souris présentant des mutations associées à l'hémochromatose héréditaire développaient des lésions hépatiques avec des marqueurs de ferroptose, ce qui a été inversé par les inhibiteurs de ferrostatine 1.
2. Dommages aux organes
Une étude récente rapporte que le syndrome de dysfonctionnement multiorganique (MODS) est courant chez les patients gravement malades dans les unités de soins intensifs (USI) et implique la ferroptose. Les niveaux plasmatiques de fer catalysé et de malondialdéhyde (un marqueur de la peroxydation des lipides) chez 176 patients adultes gravement malades étaient positivement corrélés avec les scores d'évaluation du dysfonctionnement organique séquentiel (SOFA) des patients. De plus, l'administration de sulfate de fer aux souris a entraîné des dommages multiorganes, augmentant les marqueurs de dommages dans les reins, le foie, les muscles, le cœur et le plasma, ce qui a été atténué par des inhibiteurs de la ferroptose (par exemple, la vitamine E). Ainsi, inhiber la ferroptose pourrait être une stratégie viable pour prévenir les dommages multiorganes en milieu de soins intensifs.
3. Dégénérescence rétinienne
Les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine subissent une dégénérescence et une mort lors de maladies rétiniennes (par exemple, la dégénérescence maculaire liée à l'âge). Les nanoparticules de bleu de Prusse peuvent inhiber la mort de ces cellules.
4. Neurodégénérescence
De nombreux rapports ont lié la ferroptose à diverses maladies neurodégénératives, y compris la maladie de Huntington (MH), la maladie d'Alzheimer (DA), la maladie de Parkinson (MP) et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Un traitement préclinique et cliniquement efficace pour la SLA, le CuII(atsm), inhibe la ferroptose.
5. Maladies infectieuses
L'hépatite C est une cause majeure de maladie hépatique, et la réplication du virus de l'hépatite C est limitée par l'activation de la ferroptose dans les cellules hôtes.
Le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SARS-CoV-2) peut activer la ferroptose durant l'infection.
L'infection par M. marinae chez les poissons-zèbres est inhibée par l'hémoxygénase 1 (HMOX1), qui régule la disponibilité du fer dans l'hème grâce au traitement avec la ferrostatine 1.
La ferroptose améliore l'infection par Pseudomonas aeruginosa.
6. Maladies auto-immunes
Le lupus érythémateux systémique (LES) est une maladie auto-immune associée à l'activation de la ferroptose dans les neutrophiles. L'asthme, qui implique une activation excessive de la réponse immunitaire, peut donc être déclenché ou aggravé par la ferroptose dans les cellules épithéliales des voies respiratoires qui libèrent de l'ADN mitochondrial immunogène. La ferroptose, lorsqu'elle se produit dans les neutrophiles ou les cellules épithéliales des voies respiratoires, conduit à une activation immunitaire excessive, entraînant une maladie auto-immune.
7. Tumeurs
Bien que la ferroptose ait été rapportée comme un mécanisme suppresseur de tumeurs, la perte de ferroptose peut favoriser la tumorigénèse. Les sélénoprotéines sont des prédicteurs du risque de cancer, et le sélénium est élevé dans les tissus tumoraux, suggérant une abondance et une activité accrues de GPX4 dans la tumorigénèse.
Ⅴ. Applications thérapeutiques de la ferroptose
Actuellement, la surveillance de la peroxydation des lipides est un moyen de reconnaître la présence de ferroptose. Les méthodes de détection de la peroxydation des lipides incluent l'utilisation d'un test des substances réactives à l'acide thiobarbiturique (TBARS) pour la détection des produits oxydés ou de peroxydation des lipides tels que les isoprostanes par LC-MS/MS, les sondes fluorescentes C11-BODIPY, et les anticorps réagissant avec des adduits formés par des produits de peroxydation des lipides tels que l'anticorps anti-HNE FerAb, l'anticorps HNEJ-1 et l'anticorps anti-malondialdéhyde (MDA) adduit 1F83, 3F3-FMA, et d'autres anticorps anti-TfR1 pour la détection. Plusieurs gènes, tels que CHAC1, PTGS2, SLC7A11, et ACSL4, sont induits pendant la ferroptose, tandis que RGS4 est régulé à la baisse durant la ferroptose. L'expression modifiée de ces gènes peut être détectée par qPCR comme un indicateur de ferroptose.
1. Promoteur de la ferroptose
En tant que forme de mort cellulaire, la ferroptose pourrait potentiellement être utilisée pour éliminer des types de cellules problématiques, telles que les cellules cancéreuses, les cellules inflammatoires ou les fibroblastes activés. Quatre mécanismes généraux ont été identifiés pour induire la ferroptose : (1) inhibition de System Xc-, (2) inhibition/dégradation/inactivation de GPX4, (3) déplétion de CoQ10 réducteur, et (4) induction par les lipides : peroxydation par surcharge de peroxydes, fer, ou acides gras polyinsaturés.
●Inhibition de System Xc- est un mécanisme puissant pour induire la ferroptose - Plusieurs inhibiteurs de cette protéine anti-translocatrice, tels qu'érastine, sulfasalazine, et Glu, inhibent System Xc- et induisent la ferroptose.
●Réduction de la cystéine enlève les substrats extracellulaires de System Xc- et induit également la ferroptose.
●Inactivation génique ou inhibition ou dégradation médiée par de petites molécules de GPX4 induit la ferroptose dans de nombreux types cellulaires.
●Inhibition de la biosynthèse de CoQ10 via la voie du mévalonate et inactivation des réductases de CoQ10 (par exemple, AIFM2/FSP1 ou DHODH) induisent la ferroptose.
●La ferroptose peut être induite par un traitement avec un excès de fer, PUFA, ou peroxydes (tels que tBOOH ou FINO2).
2. Inhibiteurs de la ferroptose
●Ferrostatine-1 et liproxstatine en tant qu'agents de piégeage des radicaux libres pour inhiber la propagation de la peroxydation des lipides.
●Le médicament hypolipémiant probucol inhibe la ferroptose et est efficace dans un modèle de toxicité Glu.
●Nécrostatine-1 (nec-1) est un inhibiteur de RIPK1 qui inhibe la nécroptose.
●La livraison de sélénium inhibe la ferroptose durant les AVC.
●Le dioxyde d'azote ciblé mitochondriale XJB-5-131 inhibe l'apoptose et la ferroptose.
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