Necrosulfonamide

Necrosulfonamide (NSA) est un inhibiteur spécifique de MLKL (protéine semblable à une kinase de lignée mixte)^[1]. Necrosulfonamide, un inhibiteur de GSDMD, pourrait inhiber l'activation du NLRP3 inflammasome induite par PPVI^[2].

Le test d'efficacité in vitro a montré que les valeurs de CI₅₀ pour le Nécrosulfonamide déterminées dans des essais de nécroptose (NEC), d'apoptose (APOP) ou de toxicité (TOX) basés sur des cellules Jurkat et U937 étaient respectivement de 1399 nM, 6197 nM, 454 nM et >100000 nM et 14694 nM^[3]. In vitro, un traitement avec du Nécrosulfonamide à une concentration de 10 µM ou 20 µM a inhibé la libération d'IL-1β médiée par GSDMD après stimulation inflammasome, démontrant une suppression complète d'IL-1β même après 60 minutes de stimulation chez les cellules stimulées avec LPS et nigéricine^[4].

In vivo, des souris mâles adultes C57BL/6 ont reçu 5 mg/kg de Nécrosulfonamide par voie intrapéritonéale deux fois par jour, ce qui a considérablement réduit la taille de l'hématome, supprimé les cellules inflammatoires et les cytokines et protégé la barrière hémato-encéphalique par rapport aux témoins traités avec un véhicule^[1]. In vivo, des rats ont été injectés avec du Nécrosulfonamide (10 mg/kg), ce qui a réduit les niveaux de récepteur NOD-like 3 (NLRP3), GSDMD-N, MLKL phosphorylé et RIP3 phosphorylé dans le tissu cardiaque avec une diminution correspondante des niveaux de cytokines inflammatoires^[5]. In vivo, des souris ont été injectées avec 1, 5 ou 10 mg/kg de Nécrosulfonamide par voie intrapéritonéale améliorant la fonction motrice et l'œdème spinal chez les souris atteintes d'une SCI-Mice avec une fenêtre thérapeutique^[6]. In vivo, des rats ont reçu 0.5 mg/corps de Nécrosulfonamide par voie intrapéritonéale pour protéger contre IRI pulmonaire grâce à l'inhibition de la nécroptose^[7]. Des souris ont été traitées avec NSA (0.5 mg/kg/jour pendant 3 jours et 1mg/kg/jour pendant sept jours) en injection i.p., restaurer les défauts de performance motrice, la déficience des fibres TH+ striatales et la perte de cellules TH+ dans un modèle murin de PD^[8]. In vivo, des rats ont reçu 1.65 mg/kg/jour de Nécrosulfonamide par voie intrapéritonéale pendant six semaines pour améliorer nettement les déficits d'apprentissage spatial et de mémoire induits par AlCl3, comme en témoigne l'amélioration des performances des rats dans les labyrinthes Morris et Y^[9].

References:
[1] Zhang X, et al. Necrosulfonamide Alleviates Acute Brain Injury of Intracerebral Hemorrhage via Inhibiting Inflammation and Necroptosis. Front Mol Neurosci. 2022 Jun 2;15:916249.
[2] Teng JF, et al. Polyphyllin VI Induces Caspase-1-Mediated Pyroptosis via the Induction of ROS/NF-κB/NLRP3/GSDMD Signal Axis in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jan 13;12(1):193.
[3] RÜbbelke M, et al. Locking mixed-lineage kinase domain-like protein in its auto-inhibited state prevents necroptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33272-33281.
[4] Rathkey JK, et al. Chemical disruption of the pyroptotic pore-forming protein gasdermin D inhibits inflammatory cell death and sepsis. Sci Immunol. 2018 Aug 24;3(26):eaat2738.
[5] He F, et al. Necrosulfonamide improves post-resuscitation myocardial dysfunction via inhibiting pyroptosis and necroptosis in a rat model of cardiac arrest. Eur J Pharmacol. 2022 Jul 5;926:175037.
[6] Jiao J, et al. Necrosulfonamide Ameliorates Neurological Impairment in Spinal Cord Injury by Improving Antioxidative Capacity. Front Pharmacol. 2020 Jan 9;10:1538.
[7] Ueda S, et al. Protective effect of necrosulfonamide on rat pulmonary ischemia-reperfusion injury via inhibition of necroptosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Feb;163(2):e113-e122.
[8] Leem YH, et al. Necrosulfonamide exerts neuroprotective effect by inhibiting necroptosis, neuroinflammation, and α-synuclein oligomerization in a subacute MPTP mouse model of Parkinson's disease. Sci Rep. 2023 May 31;13(1):8783.
[9] Motawi TMK, et al. Ameliorative Effect of Necrosulfonamide in a Rat Model of Alzheimer's Disease: Targeting Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein-Mediated Necroptosis. ACS Chem Neurosci. 2020 Oct 21;11(20):3386-3397.