AVL-292 (Synonyms: AVL292;AVL 292)

CC-292は、かつてAVL-292として知られていた口内投与可能な強力で不可逆的な小分子BTK阻害剤であり、IC50が0.5 nM、EC50が8 nMです。BCR（B細胞受容体）シグナル伝達経路は、細胞の選択、成熟、増殖および抗体の産生を調節することにより、B細胞の運命と機能に重要な役割を果たします。TecキナーゼファミリーのチロシンキナーゼメンバーであるBTKは、BCRシグナル伝達経路中のキナーゼ群の中でも特異的な治療対象です。人間におけるBTK遺伝子機能欠失変異がX連鎖性無γ球血症（XLA）を引き起こすことが示されており、これは完全な欠乏したB細胞や低濃度の血清Igそして再発性感染を特徴としています。これはB細胞の発育や免疫グロブリン産生に必要であることを意味します。CC-292はCys481残基と共有結合を形成することによりBTKを阻害します。CC-292の抑制活性は、人間の初代ナイーブB細胞で自己リン酸化を強力に阻害することが示された免疫ブロット解析で調べられました。さらに、フローサイトメトリー追跡によるCD69上昇試験でも、in vitroでCC-292レベルが増加するにつれてCD69発現量が用量依存的に減少したことが示されました。また、人間のB細胞の共有結合プローブ分析とELISA定量法を組み合わせた方法では、10 nM CC-292 1時間培養後42％ BTK占有率が観察されました。CC-292のin vivo研究も行われており、CIAモデルマウスは口内投与されたCC-292で治療され、BTK占有率と疾患抑制効果との正の相関関係が示されました。さらに臨床試験でもCC-292は評価されており、T1/2値は1.9hであり、B-NHLやWMそしてCLL患者への有効性も示唆しています。参考文献:
[1].Evans E K, Aslanian S, Karp R, et al. Inhibition of Btk with CC-292 provides early pharmacodynamic assessment of activity in mice and humans[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2013, 346(2): 219-228.
[2].Aalipour A, Advani R H. Bruton tyrosine kinase inhibitors: a promising novel targeted treatment for B cell lymphomas[J]. British journal of haematology, 2013, 163(4): 436-443.