MLN4924 (Synonyms: Pevonedistat) |
| カタログ番号GC15086 |
MLN4924は、NEDD8活性化酵素（NAE）の強力かつ選択的な小分子阻害剤であり、そのIC50は4 nMである。MLN4924は、UAE、SAE、UBA6、およびATG7といった関連酵素に対しても選択的に作用する（IC50 = 1.5, 8.2, 1.8 および >10 µM, それぞれ）。
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Cas No.: 905579-51-3
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
MLN4924は、NEDD8活性化酵素（NAE）の強力かつ選択的な小分子阻害剤であり、そのIC50は4 nMである。MLN4924は、UAE、SAE、UBA6、およびATG7といった関連酵素に対しても選択的に作用する（IC50 = 1.5, 8.2, 1.8 および >10 µM, それぞれ）。MLN4924の作用機序は多面的であり、DNAの再複製およびDNA損傷の誘導、酸化ストレスの増加、NF-κB活性の抑制、アポトーシス細胞死、および細胞老化が特徴である。
HCT-116細胞をMLN4924で24時間処理すると、Ubc12-NEDD8チオエステルおよびNEDD8-カリンコンジュゲートの用量依存的な減少が見られ、そのIC50は0.1 µM未満である。これにより、既知のCRL基質であるCDT1、p27、NRF2（NFE2L2とも呼ばれる）、c-Jun27、HIF1α、サイクリンE29、CDC25A、EMI1（FBXO5とも呼ばれる）、およびリン酸化IκBαの増加が相互に観察されたが、非CRL基質には影響がなかった。MLN4924処理により、HCT-116（結腸）、Calu-6（肺）、SKOV-3（卵巣）、H460（肺）、DLD-1（結腸）、CWR22（前立腺）およびOCI-LY19（リンパ腫）などのヒト腫瘍由来細胞株においてS期欠陥表現型が生じた。MLN4924は、ATPlite生存率アッセイでテストされた17のリンパ腫細胞株に対して強力な細胞生存率抑制を示し、EC50値は10から244 nMであった。
OCI-Ly10異種移植モデルでは、MLN4924処理後（10, 30, または60 mg/kg, 皮下）にpIκBαレベルの用量依存および時間依存的な増加が観察され、投与後2時間でピークに達し、投与後8時間で基礎レベルに戻った。OCI-Ly10異種移植モデルにおけるNAEおよびNF-κBシグナル伝達の阻害の結果として、MLN4924の60 mg/kgの単回投与8から12時間後にアポトーシスが誘導され、切断カスパーゼ-3の検出によって確認された。MLN4924の単回投与により、HCT-116腫瘍を有するマウスで投与後30分でNEDD8-カリンレベルの用量および時間依存的な減少が見られ、1〜2時間後に最大効果が得られた。
References:
[1]. Milhollen M A, Traore T, Adams-Duffy J, et al. MLN4924, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in diffuse large B-cell lymphoma models: rationale for treatment of NF-κB-dependent lymphoma[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2010, 116(9): 1515-1523.
[2]. Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736.
[3]. Nawrocki S T, Griffin P, Kelly K R, et al. MLN4924: a novel first-in-class inhibitor of NEDD8-activating enzyme for cancer therapy[J]. Expert opinion on investigational drugs, 2012, 21(10): 1563-1573.
| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | HCT-116細胞 |
準備方法 | 6ウェルディッシュで培養したHCT-116細胞を0.1% DMSO（コントロール）またはMLN4924で24時間処理した。全細胞抽出液を調製し、免疫ブロッティングにより解析した。E2-UBLチオエステルレベルの解析のために、溶解液を非還元SDS-PAGEで分画し、Ubc12、Ubc9、Ubc10に対するポリクローナル抗体で免疫ブロッティングした。 |
反応条件 | 0-3μM、24時間 |
アプリケーション | HCT-116細胞をMLN4924で24時間処理すると、Ubc12-NEDD8チオエステルおよびNEDD8-cullinコンジュゲートは用量依存的に減少した。 |
| 動物実験 [1]: | |
動物モデル | 雌性アチミックNCRマウス |
準備方法 | すべての動物は『Guide for the Care and Use of Laboratory Animals』に従って飼育され、取り扱われた。マウスに2×106個のHCT-116細胞（または30-40mgのH522腫瘍片）を右脇腹に皮下接種し、腫瘍の成長をノギス測定で監視した。平均腫瘍体積が約200 mm3に達した時点で、動物にビークル（10％シクロデキストリン）またはMLN4924を皮下投与した。腫瘍増殖阻害率（T/C）は投与最終日に算出した。 |
投与形態 | 皮下注射、1日1回（QD）または2回（BID）、30および60 mg kg-1 |
アプリケーション | MLN4924を30および60mg kg-1でBIDスケジュールで投与した場合、腫瘍増殖は抑制され、T/C値はそれぞれ0.36および0.15であった |
参考文献: [1]: Soucy T A, Smith P G, Milhollen M A, et al. An inhibitor of NEDD8-activating enzyme as a new approach to treat cancer[J]. Nature, 2009, 458(7239): 732-736. | |
| Cas No. | 905579-51-3 | SDF | |
| 同義語 | Pevonedistat | ||
| Chemical Name | [(1S,2S,4R)-4-[4-[[(1S)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate | ||
| Canonical SMILES | C1CC2=CC=CC=C2C1NC3=NC=NC4=C3C=CN4C5CC(C(C5)O)COS(=O)(=O)N | ||
| Formula | C21H25N5O4S | M.Wt | 443.53 |
| 溶解度 | ≥ 22.2mg/mL in DMSO | Storage | Store at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.2546 mL | 11.2732 mL | 22.5464 mL |
| 5 mM | 450.9 μL | 2.2546 mL | 4.5093 mL |
| 10 mM | 225.5 μL | 1.1273 mL | 2.2546 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >98.00%
- COA (Certificate Of Analysis)
- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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