TAK-041 (Synonyms: NBI-1065846) |
| カタログ番号GC19811 |
TAK-041は、クラス初の強力かつ選択的な小分子Gタンパク質共役受容体139（GPR139）アゴニストであり、EC50は22 nMである。これは統合失調症に関連する認知障害や陰性症状の治療を目的として開発されている。
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Cas No.: 1929519-13-0
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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TAK-041は、クラス初の強力かつ選択的な小分子Gタンパク質共役受容体139（GPR139）アゴニストであり、EC50は22 nMである。これは統合失調症に関連する認知障害や陰性症状の治療を目的として開発されている。GPR139はほぼ中枢神経系にのみ発現しており、特に脳のhabenula領域での発現が最も高いと報告されている。habenulaは、依存症、不安、気分調整に重要な役割を果たすことが示されている。GPR139を含む孤立型Gタンパク質共役受容体の役割は、不安、うつ、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、物質乱用障害などの病態生理学において最近議論されている。
TAK-041は、MORアゴニストによって引き起こされる神経発火の抑制をブロックすることができる。システムレベルでは、MORアンタゴニストがGPR139ノックアウトの行動影響の一部を打ち消す能力によって、この相互作用が示されている。TAK-041はMOR活性を抑制する可能性がある。ただし、MORノックアウトおよびアンタゴニズムが食物報酬の条件反応を減少させたため、これは観察されたプロモチベーショナル効果には寄与しないと考えられる。
TAK-041は、わずかに食物を奪われたマウスにおいて、甘い味覚報酬を得るための努力を増加させた。この効果は、対照マウスと慢性的な社会的ストレスによって努力応答が欠乏したマウスの両方で見られた。
TAK-041は、統合失調症や社会的および認知的機能障害に関連する他の障害の治療に有用である可能性がある。TAK-041の前処置は、d-アンフェタミンによって引き起こされるBPNDの減少を有意に軽減した（基底核および腹側線条体：それぞれ26％および18％）。この結果は、TAK-041がヒトの脳に入り、GPR139と相互作用して内因性ドーパミンの放出に影響を与えることを示唆している。TAK-041はほぼ線形の薬物動態プロファイルを持ち、急速に吸収され、全ての投与量で半減期は170〜302時間でした。統合失調症患者の全身曝露は健康なボランティアに比べて22〜30％低かったである。TAK-041は、健康なボランティアおよび統合失調症の成人において一般的に良好に耐容された。
References:
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| 細胞実験[1]: | |
細胞株 | ラット、イヌ、サル、およびヒト HepatoPac 細胞 |
準備方法 | TAK-041 (2.00 mg) を 4 ml ガラスバイアルに分注し、使用するまで -20°C で凍結保存しました。DMSO (509.8 µl) をバイアルに加えて 10 mM ストック溶液を生成しました。DMSO 中の TAK-041 の 10 µM ストック溶液の 2 µl アリコートを 998 µl の Krebs-Henseleit 緩衝液 (pH 7.4) に加えて、肝細胞インキュベーション用の 20 µM ワーキング溶液を調製しました。肝細胞インキュベーションは (最終濃度) 10 µM TAK-041 で構成されていました。この研究では 96 ウェル プレートを使用しました。肝細胞懸濁液の培養は、培養緩衝液中の TAK-041 をプレート内の肝細胞に等量添加して開始しました (最終細胞濃度は 1 ミリリットルあたり 1 × 106 細胞、ウェル総容量 100 µl)。 |
反応条件 | 20 µM 0/2/4/24/48/168/336 時間 |
アプリケーション | TAK-041 は凍結保存された肝細胞懸濁液中で非常に低い代謝回転を示し、ヒト肝細胞では代謝物は観察されませんでした。HepatoPac モデルで最大 14 日間培養したところ、代謝回転はより強固になりました。TAK-041 の主な生体内変換経路は、オキソトリアジン部分に融合したベンゼン環の水酸化と、それに続く硫酸、グルクロニド、およびグルタチオン抱合反応によって進行します。 TAK-041 のグルタチオン抱合体は、さらに下流の代謝を受けてシステイン S 抱合体を生成します。その後、N アセチル化されてメルカプツール酸になり、β-リアーゼ由来のチオール代謝物に変換されます。マイナーな生体内変換経路には、新しい環の閉鎖と加水分解、水酸化、酸化 N 脱アルキル化、およびその後の還元が含まれます。HepatoPac モデルでは、TAK-041 の代謝経路の速度と範囲に顕著な種差が見られ、イヌの代謝クリアランスが最も速く、ヒトの代謝クリアランスが最も遅いことが示されています。 |
| 動物実験 [2]: | |
動物モデル | C57BL/6 成体雄マウス |
準備方法 | CSS および CON グループのマウスは、TAK-041 懸濁液の 3 つの投与量グループに分けられ、0、1、または 3 mg/kg を 10 mL/kg の溶媒で経口投与し、6 日間の各試験日 (グループあたり) の試験開始 60 分前に投与しました。行動試験の翌日、マウスに試験用量をもう一度注射し、60 分後に TAK-041 血漿曝露を測定するために体幹の血液を採取しました。 |
投与形態 | 0.3、1、3 mg/kg 経口 |
アプリケーション | TAK-041 は、側坐核における持続性ドーパミン放出を変化させません。TAK-041 は、最小限の食物制限を受けたマウスの味覚報酬に対する反応を高めます。TAK-041 は、中程度の食物制限を受けたラットの報酬に対する反応を高めません。TAK-041 は、食物摂取量を変化させません。 |
参考文献: [1]. Kamel A, Bowlin S, Hosea N, et al. In Vitro Metabolism of Slowly Cleared G Protein-Coupled Receptor 139 Agonist TAK-041 Using Rat, Dog, Monkey, and Human Hepatocyte Models (HepatoPac): Correlation with In Vivo Metabolism[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2021, 49(2): 121-132. [2]. MÜnster A, Sommer S, KÚke?ovÁ D, et al. Effects of GPR139 agonism on effort expenditure for food reward in rodent models: Evidence for pro-motivational actions[J]. Neuropharmacology, 2022, 213: 109078.. | |
| Cas No. | 1929519-13-0 | SDF | |
| 同義語 | NBI-1065846 | ||
| Formula | C₁₈H₁₅F₃N₄O₃ | M.Wt | 392.33 |
| 溶解度 | DMSO : 100 mg/mL (254.89 mM; Need ultrasonic) | Storage | Store at -20℃ |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.5489 mL | 12.7444 mL | 25.4887 mL |
| 5 mM | 509.8 μL | 2.5489 mL | 5.0977 mL |
| 10 mM | 254.9 μL | 1.2744 mL | 2.5489 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
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