A-769662 (Synonyms: A-769662;A769662)

A-769662는 vitro에서 EC50 값이 0.8 μM인 AMPK 강력한 활성화제입니다[1].

AMPK(AMP-활성화 단백질 키나아제)는 α, β 및 γ 하위단위로 구성된 세린/트레오닌 단백질 키나아제입니다. 이들은 AMPK의 활동과 안정성에 중요한 역할을 합니다. AMPK는 AMP: ATP 비율의 변화를 감지하고 반응하여 세포 에너지의 센서로 작용합니다. AMPK는 세포 내 에너지 대사 조절에서 중요한 역할을 합니다. AMPK는 콜레스테롤 합성, 지방산 합성 및 글루코네오겐증 포함하는 ATP 소비 경로를 억제합니다. 또한 ATP 생성 과정인 지방산 산화와 글리콜라이시스를 자극합니다. AMPK는 glucose-6-phosphatase와 PEPCK 같은 두 가지 주요 글루코네오겐 효소의 발현을 억제하여 글루코네오겐증을 억제합니다.[1]

A-769662는 티에노피리돈 가족에 속합니다. 다양한 조직에서 정제된 AMPK의 활성을 용량 의존적인 방식으로 촉진시킵니다. A-769662는 인간 배아 신장 세포(HEKs), 쥐 근육 또는 쥐 심장에서 추출된 AMPK의 활성을 각각 1.1mM, 1.9mM 또는 2.2mM의 EC50 값으로 활성화시켰습니다. A-769662은 주요 쥐 간세포에서 지방산 합성을 IC50 값이 3.2mM로 억제하였습니다.[1] A769662은 알로스터적 방식으로 AMPK를 활성화시키며, 독립적인 메카니즘으로 26S 프로테아솜을 억제하는 효과도 있습니다. A769662은 신규 기전인 핵심 하위 유닛의 프로트레올릭 활동을 억제하지 않습니다. 따라서, A769662은 세포주기를 저해하여 세포주기 중지를 유발할 수 있습니다[2]. 또한, A-769662는 Thr-172 탈인산화 작용도를 억제함으로써 알로스테릭 방식으로 AMPK를 활성화시킵니다.[3]

30mg/kg 용량으로 처리된 쥐에서 A-769662는 간에서 FAS, G6Pase 및 PEPCK의 발현을 감소시켰습니다. 또한 혈중 포도당을 40% 낮추고 체중 증가를 줄였습니다. [1]

References:
[1].  Cool B, Zinker B, Chiou W, Kifle L, Cao N, Perham M, Dickinson R, Adler A, Gagne G, Iyengar R et al: Identification and characterization of a small molecule AMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome. Cell Metab 2006, 3(6):403-416.
[2].  Moreno D, Knecht E, Viollet B, Sanz P: A769662, a novel activator of AMP-activated protein kinase, inhibits non-proteolytic components of the 26S proteasome by an AMPK-independent mechanism. FEBS Lett 2008, 582(17):2650-2654.
[3].  Sanders MJ, Ali ZS, Hegarty BD, Heath R, Snowden MA, Carling D: Defining the mechanism of activation of AMP-activated protein kinase by the small molecule A-769662, a member of the thienopyridone family. J Biol Chem 2007, 282(45):32539-32548.