AKT 신호 경로

AKT 개요

AKT(PKB 또는 Rac)는 세포의 기본 기능인 전사, 번역, 증식, 성장, 세포사멸 등을 조절하는 PI3K/AKT/mTOR 신호 경로(PAM 경로)의 핵심 노드에 위치한 세린/트레오닌 키나제입니다. AKT는 Akt1, Akt2, Akt3의 세 가지 아형을 가지고 있습니다. AKT의 PH 도메인(플렉스트린 상동 도메인)은 PIP2와 PIP3에 특이적으로 결합해서 AKT를 세포막에 정위시킵니다. 이 후에 키나제 도메인은 ATP의 인산기를 기질 트레오닌에 인산화하기 위해 인산화합니다.

AKT 경로의 활성화는 세포 표면의 수용체 타이로신 키나제(RTK)가 리간드와 결합해서 보통 시작됩니다. RTK가 활성화되면 P13K는 세포막으로 모집되고 이인산 포스파틸이노시톨(PIP2)를 트리인산산 포스파틸이노시톨(PIP3)로 전환하는 것을 촉매합니다. PIP3는 제2의 전령자로서 AKT와 그 상류 키나제 PDK1을 세포막으로 모집하는 역할을 합니다. 그리고 PDK1과 mTORC2는 각각 AKT의 Thr308과 Ser473 부위를 인산화해서 AKT 키나제 활성을 활성화합니다. 게다가 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF1)이 IGF1 수용체(IGF1R)에 결합할 때 IRS-1과 PI3K가 모집되고 활성화됩니다. 활성화된 PI3K는 PIP2를 PIP3로 전환해서 PDK1을 활성화하고Akt에 영향을 미칩니다.

그림 1: AKT1/PKB α의 구조 도메인, PH 도메인, 키나아제 도메인 그리고 소수성 모티브를 포함하고 있습니다.

AKT 신호 네트워크는 주요 세포질 기판을 대상으로하고 조절합니다.

상 세포에서 AKT가 표적 단백질을 조절하는 방식: 정상적인 경우 PI3K-AKT-mTOR(PAM) 경로는 생존, 증식, 성장, 대사와 같은 기본 세포 기능을 중등도로 촉진합니다. AKT에 의해 매개된 하류 표적의 인산화, BAD, IKKα, FOXO, MDM2, CHK1, p21, p27, GSK-3 그리고 TSC2를 포함해서 다양한 세포 기능의 조절을 결정합니다정.

암세포에서 AKT가 표적 단백질을 조절하는 방식: 수용체 타이로신 키나제(RTK), Ras, PI3K, PTEN 단백질 인산화효소, AKT 그리고/또는 다른 종양 유전자의 돌연변이가 암세포에서 발생할 수 있고 AKT의 과다발현, BAD, FOXO, CHK1, p21, p27, GSK3, 그리고 TSC2에 대한 강화된 억제 그리고 IKKα와 MDM2 활성의 증가를 초래해서 더 높은 생존율, 증가된 증식, 강화된 성장 그리고 대사의 촉진을 초래합니다.

AKT 경로의 주요 다운스트림 분자

AKT는 시퀀스 의존적으로 하류 이펙터를 인산화해서 일반적으로 공통의 인산화 모티프 R-X-R-X-X-S/T를 포함하는 기질을 인식합니다. Akt 신호의 하류 효과는 광범위하고 하류 이펙터를 활성화해서 종양 세포의 생존, 증식, 성장, 대사를 촉진합니다.

1、 mTOR

MTOR은 PI3K 관련 키나제 계열의 비전형적인 구성원이고 일반적으로 mTORC1과 mTORC2 복합체로 구성되고 많은 생물학적 과정에서 중요한 역할을 합니다. mTORC1 복합체는 mTOR, mLST8, raptor 그리고 PRAS40으로 구성되어 있고 S6K1과 4EBP1을 인산화해서 세포 성장을 조절합니다. mTORC2는 mTOR, mLST8, SIN1, 그리고 rictor로 구성됩니다.

VEGF와 VEGFR과 같은 많은 성장 인자와 그들의 수용체는 PI3K/Akt 경로를 통해 mTOR에 신호를 전달하는 양성 조절 인자로 작용합니다. 이 단계는 mTOR 부정적인 조절 인자 PTEN에 의해 제한됩니다. Akt는 TSC2의 인산화를 통해 mTOR를 활성화합니다.

2、 GSK3

EGFR/RAS/PI3K/PTEN/Akt/GSK3/mTORC1 경로는 암에서 흔하고 GSK3는 표적 중 하나입니다. PI3K가 매개하는 신호에 대응해서 Akt가 Ser21(α)이나 Ser9(β)의 인산화를 유도한 후 GSK3(GSK3α와 GSK3β)는 활성이 없어지고 프로테아좀 분해의 표적이 됩니다.

3、 FOXOs

FOXO는 Akt의 네 개의 직접적인 하류 표적을 포함합니다: FOXO1, FOXO3, FOXO4, 그리고 FOXO6, 이들은 Akt에 의해 활성화될 때 인산화되고 세포주기 조절과 세포 생존에 참여합니다.

4、 TSC2

TSC1과 TSC2를 포함하는 복합체는 mTORC1 활성을 억제합니다. TSC2는 Ras 관련 Rheb GTP(mTORC1의 효과적인 활성제)를 Rheb GDP로 전환해서 mTORC1을 비활성화합니다. 그런데 Akt가 매개하는 TSC2 인산화는 이 과정을 역전시키고 TSC1과 TSC2가 소 G단백질 RHEB를 부정적으로 조절하지 못하게 해서 간접적으로 mTORC1을 활성화해서 세포 성장을 촉진합니다.

5、 MDM2

MDM2는 종양 발생을 유도하는 종양유전자이고mRNA 수준은 산화적 스트레스와 DNA 손상을 대응하기 위해 p53에 의해 조절됩니다. 인산화가 MDM2의 세포질에서 세포핵으로의 이동에 중요하기 때문에 활성화된 PI3K/Akt는 MDM2의 핵 이동을 유도할 수 있습니다. 핵에 진입하면 MDM2는 종양 억제 인자 p53에 결합해서 전사를 억제하고 분해를 유도해서 p53에 의해 유도된 세포주기 정지와 세포사멸을 억제합니다. PTEN은 PI3K/Akt 경로를 억제해서 p53을 MDM2에 의해 유도된 분해로부터 보호합니다.

Figure 2: Schematic diagram of AKT pathway activation

AKT 경로: 유방암의 주요 표적

암은 인류 건강을 위협하는 주요 질환으로 치료는 항상 의학 연구에서 중요한 주제이자 도전 과제였습니다. 분자 생물학과 약물 화학의 발전 의존적으로 암세포 내의 주요 신호 경로를 대상으로 하는 표적 치료가 점차 연구 거점이 되었습니다. 암에서 AKT 경로는 종종 비정상적으로 활성화되고 상류 성장 인자 수용체와 Ras 단백질의 돌연변이, 억제 인자 PTEN의 비활성화 그리고 AKT 자신의 증폭 또는 도메인 돌연변이에 의해 유발될 수 있습니다.활성화된 AKT는 다양한 하류 이펙터를 조절할 수 있습니다, 세포사멸을 억제하는 것(예를 들어 BAD), 단백질 합성을 촉진하는 것(mTORC1을 통해 S6K를 활성화), 세포주기 억제 인자를 간섭하는 것(예를 들어 p21과 p27) 그리고 종양 억제 유전자를 억제하는 것(예를 들어 FOXO), 이는 암세포가 세포사멸을 피하고 빠르게 증식해서 유방암에서 대사 우위를 얻을 수 있도록 합니다. 게다가 AKT 경로는 mTOR, NF-κB, 그리고 GSK-3β와 같은 다른 주요 신호 경로와 복잡한 교차 조절 네트워크를 가지고 있고 암세포에서의 다양한 역할을 한층 더 강화합니다.

AKT 억제제: 신종 항암 약물

AKT 신호 경로의 중요성 때문에 항암 약물 개발에서의 각광받었습니다. 현재의 약물 개발 전략은 주로 두 방향에 집중됩니다: ATP 경쟁 억제제와 알로스테릭 억제제.

1、ATP 경쟁 억제제

ATP 경쟁 억제제는 AKT 키나제의 ATP 결합 부위와 경쟁적으로 결합해서 활성화된 AKT 키나제의 ATP 결합 부위에 대해 더 높은 결합 친화력을 보이고 촉매 활성을 억제해서 하류 신호 전달을 차단하고 암세포의 증식과 생존을 억제합니다.

◉ GDC-0068은 AKT1, AKT2 및 AKT3을 표적으로 하는 고선택성 경구 AKT 억제제입니다. IPAUnity130 임상연구에서 GDC-0068과 파클리탁셀의 병용치료는 PIK3CA나 AKT1이나 PTEN 돌연변이를 가진 유방암 환자의 무진행 생존기간(PFS)에서 파클리탁셀 단독치료와 비교해서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았습니다(중위 PFS는 각각 7.4개월과 6.1개월이었습니다). 이는 연구의 주요 평가지표를 달성하지 못한 것이었습니다. 그런데 과거 CDK4/6 억제제로 치료에 실패한 진행성 유방암 환자에서 GDC-0068 병합요법은 일부 환자에서 더 나은 임상적 효과를 얻을 수 있었습니다.

◉ GSK2110183:GSK2110183도 광범위한 AKT 억제제이고 현재 HR+/HER2 유방암, 삼음성 유방암, 전이성 고환저항성 전립선암 등 여러 적응증에 대한 임상연구를 진행하고 있습니다. 연구 결과에 따르면 GSK2110183은 종양 세포의 증식을 현저하게 억제하고 세포 사멸을 유도할 수 있고 특히 항암제와 병용할 때 시너지 효과를 나타냅니다.

◉ GSK2141795:GSK2141795는 소분자 경구 AKT 억제제로 체외와 체내 실험에서 모두 항종양 및 항증식 효과가 있습니다. GSK2141795는 AKT 키나제와 결합해서 기질 인산화 활성을 억제하는데 이는 PI3K/AKT 경로의 하류 신호 전달을 억제하고 종양 세포의 사멸을 유도할 수 있습니다. 임상시험에서 GSK2141795는 다양한 진행성 실질 종양에서 항종양 활성을 보였고 부작용은 견딜 수 있는 수준이었습니다.

2、알로스테릭 AKT 억제제

ATP 결합 부위 외부에서 결합하고 상호 작용하는 억제제입니다. 알로스테릭 억제제와 결합한 후 AKT의 구조 변화 손실은 Thr308 인산화의 손실을 촉진해서 소수성 모티프의 오류 위치를 유발하고 이로 인해 Ser473 수지의 인산화가 제거됩니다. 둘째 억제제의 결합은 인산화된 Ser473의 상류 입체 장애 활성을 차단할 수 있고 AKT 활성화를 완전히 억제할 수 있습니다.

◉ KRX-0401: KRX-0401은 주로 세포막에서 작용해서 신호전달을 차단하고 세포막 상의 AKT 키나제의 기능을 억제합니다. 게다가 KRX-0401은 세포 성장, 분화, 생존 및 사멸과 관련된 MAPK, JNK, NF-κB와 같은 단백질을 억제합니다. 일부 임상연구에 따르면 유방암 치료에서의 안전성이 아직 확인되지 않았지만 독특한 작용 메커니즘은 후속 개발에 귀중한 경험을 제공합니다.

◉ MK-2206: MK-2206은 AKT1/AKT2와 AKT3을 표적으로 하는 경구 비스테로이드 AKT 억제제로 그들의 하류 신호전달 경로를 억제합니다. 임상 시험에서 MK-2206은 다른 표적치료제나 항암제와 병용할 때 표적치료제의 민감성을 향상시키고 유방암 이종 이식 종양의 성장을 효과적으로 억제할 수 있었습니다. PTEN/PIK3CA 돌연변이를 가진 일부 세포주에는 약물 내성이 있습니다.

3、천연 물질 기반의 AKT 억제제

◉합성 소분자 약물과 일부 천연물질도 AKT에 대한 억제 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 예를 들어 천연물질 Solenopsin과 그 유도체가 AKT 키나제 활성을 억제하는 것으로 발견되었습니다. Solenopsin은 불개미에서 추출한 알칼로이드로 AKT와 결합해서 그 활성을 억제합니다. 최근 몇 년 동안 Solenopsin과 약리학적 계산을 통해 선별된 유도체를 기반으로 한 약물 설계는 AKT 억제제 개발에 새로운 아이디어를 제공했습니다.