EGFR신호 경로

EGFR소개

EGFR (표피 성장 인자 수용체)는 항종양 치료 분야에서 가장 고전적인 표적입니다. EGFR은 포유류 상피 세포, 섬유아세포, 교질세포, 각질 세포 등 다양한 세포 표면에 널리 분포되어 있습니다. EGFR 신호 경로는 세포 성장, 증식, 분화 등 생리 과정에서 중요한 역할을 합니다. EGFR의 돌연변이 또는 과발현은 일반적으로 종양을 유발합니다. EGFR은 타입 1 수용체 티로신 키나제에 속하는 단백질이고 분자량은 170kDa이고 세포막을 관통하는 능력을 가지고 있습니다. EGFR은 세포막 표면에 위치하고 EGF와 TGFα를 포함한 리간드와 결합해서 활성화됩니다. 활성화 후 EGFR은 단량체에서 이량체로 변화하지만 활성화 전에 이량체가 존재한다는 증거도 있습니다. 게다가 EGFR은 ErbB2/Her2/neu와 같은 ErbB 수용체 계열의 다른 구성원들과 결합해서 활성화될 수도 있습니다.

EGFR 신호 경로

EGFR이 활성화되면 다음과 같은 세 가지 주요 방식으로 일련의 하류 신호 전달 경로의 카스캐이드가 발생합니다:

EGFR은 Ras/Raf/MEK/ERK1/2 경로를 활성화해서 성장 인자 수용체 단백질 2(GRB2)는 EGFR의 자가 인산화를 직접 활성화하거나 골격 단백질 Shc와 함께 활성화할 수 있고 Ras의 하류 GTP 의존적 SOS 단백질을 활성화합니다. 초기 신호는 세포 증식과 세포 주기 영향을 미치는 Raf/MEK/ERK 카스캐이드 반응에 의해 영향을 받습니다.

EGFR이 JAK/STAT 경로를 활성화해서 핵수송을 촉진하고 유사 분열을 자극해서 증식과 관련된 유전자를 전사하고 세포 증식을 유도하고 세포 사멸을 억제합니다.

EGFR은 세포 생존을 매개하는 PI3K/Akt 경로를 활성화합니다.

EGFR의 하류 신호 전달 경로는 다음 그림에 표시되어 있습니다. EGFR의 티로신 키나제 활성은 EGFR 유전자 돌연변이, 유전자 복사 수 증가, EGFR 단백질의 과발현을 포함한 다양한 발암 인자에 의해 영향을 받을 수 있습니다.그 가족 구성원 간의 수용체와 리간드의 결합은 또한 종양 세포와 종양 미세 환경 간의 복잡한 상호 작용을 매개합니다. EGFR 티로신 키나제의 비정상적인 활성화는 종양 세포의 사멸을 억제하고 종양의 진행을 촉진합니다. EGFR은 인테그린 경로와 상호 작용할 수 있고 기질 금속 단백 분해 효소를 활성화하고 세포 접착을 변화시키고 세포 이동과 침입을 자극하고 전이를 촉진할 수 있습니다.

EGFR의 표적 치료

임상 실습은 주로 세포 신호 전달 메커니즘에 기반해서 EGFR과 결합하고 신호를 차단하고 세포 증식을 억제합니다. 현재 EGFR에 대한 표적 치료는 주로 다음 두 가지 측면에 기반합니다.첫째, 세포 내 영역을 위한 소 분자 키나제 억제제: erlotinib, gefitinib, ecotinib, ocetinib 등이 있습니다.둘째, 세포 외 영역의 EGFR 기능 영역을 차단하는 단일 클론 항체: 대장암의 경우 cetuximab과panizumab, 두경부 종양의 경우nituzumab등이 있습니다.

1.EGFR TKI.

TKI는 "티로신 키나제 억제제"라고 불립니다. 세포 내로 직접 들어가 ATP(아데노신 삼인산)의 결합을 방해해서 돌연변이로 인한 비정상적인 신호 전달을 차단하고 종양 세포를 억제하는 효과를 발휘합니다. 체외 실험에서 TKI 억제제는 인간 종양 세포의 사멸을 증가시키고 혈관 생성 인자의 침입과 분비를 억제할 수 있습니다. 게다가 다수의 연구에서 TKI 억제제가 방사선 치료, 화학 치료, 호르몬 치료의 항종양 활성을 강화해서 더 나은 예후를 달성할 수 있음이 확인되었습니다.

2. EGFR을 표적으로 하는 생물학적 약물

항 EGFR 단일 클론 항체는 EGFR 단백질의 세포 내 또는 세포 외 영역에 결합해서 신호 전달을 억제하고 세포 증식과 생존을 방지하고 결국 세포 사멸로 이어집니다. 현재 시장에 출시된 세툭시맙과 팬투무맙의 적응증은 대장암이고 리툭시맙은 주로 두경부 종양에 사용됩니다.해외에서 NSCLC에 대해 허가된 EGFR 세포외영역 단일클론항체는 오직 세툭시맙이고 이는 오직 내성환자에게만 효과적입니다. 게다가 EGFR을 표적으로 하는 ADC 약물, 이중항체, 삼중항체는 모두 임상연구개발 단계에 있습니다. 현재 전 세계적으로 EGFR 표적 생물의약품 개발 프로젝트는 총 161개로 EGFR 단일클론항체 프로젝트가 33개, CAR-T 프로젝트가 30개, EGFR 이중항체 프로젝트가 27개, EGFR ADC 프로젝트가 21개, 그리고 EGFR 삼중항체 프로젝트가 4개입니다.

cMET/EGFR을 표적으로 하는 생물학적 약물의 개발.

MET은 폐암, 대장암, 갑상선암, 유방암 등 많은 종양에서 높은 수준으로 발현됩니다. 폐암 환자의 MET 이상을 예로 들면:

c-MET 유전자 14번 엑손의 스킵 돌연변이: 폐암 환자에서의 발생률은 3% - 4%입니다.nMET 유전자 증폭: 1세대와 2세대 TKI 치료를 받는 폐암 환자에서 발생률은 5% - 22%이고 3세대 TKI 내성 폐암 환자에서는 15% - 30%입니다.

MET 단백질 과발현: 폐암 환자에서의 비율은 25% - 75%에 달합니다.

전 세계적으로 대부분의 EGFR/c-MET 표적 약물은 임상 초기 개발 단계에 있고 현재까지 시장 허가를 받은 이중항체는 1개(존슨:Amivantamab) 만이 현재 중국에서 시판 허가를 신청 중에 있습니다.