"Ferroptosis", '셀' 저널에 게재된 기사를 통해 이 뜨거운 연구 분야에 대한 깊은 이해를 알여드린다.

Brent R. Stockwell, Ferroptosis의 저자인으로서 10주년을 기념하여 연구 진행에 대해 리뷰를 썼다. 이 리뷰는 높은 영향 지수66.85(2022)를 가진 '셀' 저널에 게재되었다. 국가 자연 과학 재단의 프로젝트와 입찰 금액은 매년 증가하고 있고 관련 연구 논문도 자주 CNS를 상회하고 있다!(그림 1)

그림 1. 시간이 지남에 따라 철사의 죽음 문헌의 핵심

이정표와 성장 Ferroptosis는 철분에 의존하는 지질 지질화 형태의 세포 사망이다. 이는 철 첨합제와 지성 항산화제가 세포 사망을 억제하는지 테스트하여 판단할 수 있다.

1. 세 가지 주요 Ferroptosis 연구분야 판기초-대사 기전, 활성산소의 통제, 철의 조절을 다룬다.

1.아미노산과 지질 대사 기전은 철사망의 기초를 제공한다. 산화환경의 감소하여 폴리글루타민(GSH)에 의존적인 세포 사망은 비타민 E 치료로 예방할 수 있다. 인지질(PLs)은 막의 핵심 구성 요소로 막 지질에 존재할 때 PUFA 부분은 철사망에  필수적인 지질산화 기질 작용한다.

2.연구자들은 생물 대분자 산화 손상의 생물학적 의미를 설명했다.

시스템 Xc-는 GSH의 핵심 아미노산 성분인 반황산의 입력 반송체로서 수소산화물 같은 산화물에 의한 "산화 스트레스"를 방지한다. Glutathione peroxidase 4 (GPX4)는 셀레늄 단백질로 GSH에 의존하는 지질산화를 억제하는 철사의 핵심 억제제 있다. Erastin은 반황산의 시스템 Xc- 흡수를 차단하여 철사망을 유도하고 반황산과 GSH 고갈로 이어진다. RSL3의 분자 대상은 GPX4로, 비 조사성 형태의 산화성 세포 사망을 제어한다.

3. 철의 중요성와 용도.

Fenton은 철 염과 지질산화물이 반응하여 히드록시기 자유질을 형성하고 그 이름의 반응을 제안했다(Fe 2+ + HOOH → Fe 3+ + OH - + OH⋅). 철의 주요 운송 기전은 운반단백질(Tf)의 형태로 이루어진다. 철 배출 단백질 철이송단백질의 발견과 함께 철 홈에오스태시스에 대한 이해할 수 있는 기초를 있다.

Ⅱ. 철사망  기전

그림 2. 철사망  기전

● 잔듀 유기질 A (CoA) 합성효소 장사 체계 구성원 4 (ACSL4)와 리솜포스포스피타이트릴 코에니미 (LPCAT3)의 비활성화는 이 세포들이 두 가지 다른 GPX4 억제제 - RSL3와 ML162 - 에 대한 저항성을 있다. ACSL4의 과표현은 철사망에 민감한다. ACSL 효소 가족은 철사망에 중요하고 지방산을 CoA 에스테르로 활성화하는 것은 철사망의 핵심 조절 단계이다. PUFA 생합성은 철사망에 대한 조절하는 한 방법: 적산산화 단백질 킨아진 (AMPK)을 활성화하여 철사망의 저항력을 강화하고 아세틸 코엔즈임 A 첨화효소 (ACC)를 제어하여 PUFA 생합성을 제한한다. 어째든 PUFA를 포함하는 막 지역화 지질은 철사망의 원인인 것으로, PL, 다른지질 그리고 기타 감마콜로이드 유래 지질을 포함한다.

● 단일 불포화 지방산 (MUFA), 예를 들면 올레산은 ACSL3을 필요로 하여 그 항철사망 효과를 작용한다.

● 다당항성 유전자 MDR1은 GSH의 손실을 유발하여 철사망에 대한 민감도를 증가시키고 반황산 대사 효소 cys dioxygenase 1 (CDO1)은 반황산을 분해를 통해 GSH를 소모하여 철사망의 민감도를 증가시킨다.

● FIN56 화합물은 GPX4의 분해를 유도하고 메발론 경로에서 코엔즈임 Q10 (CoQ10)의 과도한 고갈을 통해 철사망의 민감도를 증가시킨다.

● GPX4은 지질ROS 증가를 독립적으로 제어한다. 그런데 과거 몇 년 동안 GPX4에 의존하지 않는 세 가지 철사망 억제 시스템이 발견되었다. 철사망 억제 단백질1(FSP1)/코엔즈임 Q10, 이산화 뇌산 탈수소아산(DHODH) 그리고 GTP 환원 수소산(GCH1)/사분화 생물산화산(BH4)은 GPX4에 독립적으로 철사망을 억제한다. GCH1또는 DHODH를 고표현한 세포는 철사망에 더 저항성이 있고 낮은 표현 수준의 세포는 철사망에 더 민감하다.

● 아미노산 산화효소 인터루킨-4 유도-1(IL4i1)은 초대 B 세포에서 IL-4 유도에 반응하는 유전자로 확인되었으며 대사화물인 메타돔 인도-3-피루보산(In3Py)을 생성한다. 이는 자유질소와 억제 철사망을 통해 유전자 표현 프로파일을 있다.

● PUFA를 포함하는 지질의 지질산화는 세포 내 철분 풀에 의해 주도되며, 활성 철은 펜턴 반응을 유발하며 이 반응은 지질산화를 유발하고 철에 의존하는 효소, 예를 들면 아라킨산 립산화효소(ALOXs)를 생성함으로써 지질 페로산의 형성을 초기화한다. 이 지질 페로산은 펜턴 반응의 대상물질이다. 15-립산화효소는 PE결합단백 1(PEBP1)과 복합하여 특이적으로 효소의 대상물질을 자유 PUFA에서 PUFA-PL로 촉매한다. 또한, p53에 의존하는 철사에는 12-립산화효소가 필요하다. 사이토크롬 P450 산화효소(POR)도 철사망 중에 지질산화를 촉진하여 다양한 철분을 포함한 효소가 지질산화를 촉진하여 철사망로 이어진 능력이 있음을 시사한다.

● 세포 내 철분의 풍부도를 조절하는 다른 메커니즘은 세포의 철사망에 대한 민감성에 영향을 미친다: 철이송단백 또는 프로미닌-2(prom2)을 통해 중계된 철단백 다공포용체(MVB)의 철 배출은 세포의 철사망의 저항력을 강화하는데 세포 내 철분을 고갈시켜 지질산화의 능력을 감소시킨다.

● Erastin과 RSL3은 각각 System Xc-의 반황산 흡수를 억제하고 GPX4를 억제함으로써 철사를 유도하는 최초의 두 종류의 화합물입니다. FIN56은 제3째 종류의 화합물로서 GPX4의 분해를 유도하며, FINO2는 철사를 유도하는 제4째 종류를 대표하고 FINO2는 Fe(II)를 Fe(III)로 산화합니다: 철 첨합제는 그 치명적인 활동을 더 효과적으로 억제합니다. Erastin 처리보다 FINO2 처리된 세포에서 감지된 산화된 지질의 보다 넓은 분포는 FINO2가 펜턴 반응에서 Fe(II)와 반응하여 지질산화를 직접 시작하는 알코시자유기를 생성한다는 것을 시사합니다.

● 철사망에 대한 저항의 세 가지 주요 메커니즘이 정하됐습니다 - 항산화제 조절자 NRF2, 트랜슬러레이션 경로 그리고 라파마이신의 기계적 표적(mTOR).

Ⅲ. 철사망의 생리학적 기능

그림 3. 철사망의 생리학적 기능

철사망에 관여의 생물학적 과정의 핵심 발전은 철사망을 감지하기 위한 표식의 발견이었다. 철사망이 철에 의존하는 지질 지질산화를 주도하기 때문에 철사망 기간에서 이러한 지질 지질산화 사건을 감지하는 것이 중요한적이다(그림 4 참조). 또한 철사망 중에 미토콘드리아는 항상 수축되고 밀집된 형태를 보이고 특정 유전자 표현 변화를 간측할 수 있다. TfR1의 상향 조정과 플라즈마막으로의 이동은 철사망 세포를 표시한다. 이 표식을 이용하고 이런 고대형 세포 사망 형태의 많은 자연 생리학적 기능이 발견되었다.

그림 4. 철사망의 표식

Ⅳ. 철사망에 관여한 병리학적 배경

위에서 설명한 철사망의 정상 생리학적 기능 외에도, 철사망은 많은 병리 상황과 관련이 있다(그림 5 참조).

그림 5. 철사망에서의 조직 및 기관의 역할

1. 철분 과다 질환

최근 보고서에 따르면 높은 철분 식이를 섭취한 쥐와 유전성 혈색병과 관련된 돌연변이를 가진 쥐는 철사의 표식에서 간 손상을 발표했고 이는 철사 억제제 1(ferrostatin 1)를 통해 반전시킬 수 있었다.

1. 기관 손상

최근 연구에 따르면 중증 장기 부전 증후군(MODS)은 중환자실(icus)의 위독한 환자들에서 흔하며, 철사망에 관여한다. 176게 성인 위독한 환자들의 혈장에서 촉매된 철분과 맑스디알데히드(지질 지질산화의 표식) 수준은 환자의 순차적 정기부전 평가(SOFA) 점수와 긍정적으로 상관되어 있다. 또한 쥐에게 황산 철을 투여한 것은 다기관 손상으로 이어졌으며, 신장, 간, 근육, 심장 및 혈장의 손상 표식이 증가했고 이는 철사 억제제(예: 비타민 E)를 통해 완화되었다. 따라서 철사망을 억제하는 것은 중증환자실에서 다기관 손상 예방의 타당한 전략이 될 수 있다.

1. 반응막 퇴화

반응막 질병(예: 연령에 따른 황반변성) 중에 망막색소상피세포가 퇴화과 사망을 경험한다. 프로이센 블루 나노 입자는 이러한 세포의 사망을 억제할 수 있다.

1. 신경퇴화 질병

철사망이 HD(헝팅턴병), AD(알츠하이머병), PD(파킨슨병), ALS(근육축성측색경화증) 등 다양한 신경화 질병와 관련된 많은 보고가 있다. ALS에 대한 임상 전 및 임상에 효과적인 치료제 CuII(atsm)은 철사망을 억제한다.

1. 전염병

C형 간염은 간병의 주요 원인이며, C형 간염 바이러스 복제는 호스트 세포에서 철사망이 활성화되는 것으로 제한됩니다.

중증급성호흡기증후군 코로나바이러스2(SARS-CoV-2)는 감염 중에 철사망이 활성화할 수 있습니다.

제브라피쉬에서는 철분을 조절하는 철사 억제제 1(ferrostatin 1)을 치료하여 혈색소를 통해 HMOX1(혈색소산화효소 1)이 M. marinae 감염을 억제합니다. 철사는 녹색박테리아감염을 강화합니다.

1. 자가면역질환

전신성 홍반성 루푸스(SLE)는 중성 백혈구의 철사 활성화와 관련된 자가면역질환입니다. 그래서 면역 반응의 과도한 활성화를 포함하는 천식은 면역원성 Mitochondrial DNA를 방출하는 기도 상피세포의 철사에 의해 유발되거나 악화될 수 있습니다. 철사망이 중성 백혈구 또는 기도 상피세포에서 발생할 때 과도한 면역 활성화로 이어져 자가면역질환을 일으킵니다.

7.종양

철사망이 종양 억제 메커니즘의 기능으로 보고되었지만 철사의 손실은 종양 발병을 촉진할 수 있습니다. 셀레노단백은 암 위험의 예측인자이며 종양 조직에서 셀레늄이 증가하면 종양발생에서 GPX4의 풍부도와 활성이 상승되어 있음을 시사한다.

Ⅴ. 철사의 치료적 적용

현재 지질산화를 모니터링하는 것은 철사망의 존재를 식별하는 한 가지 방법이다. 지질산화를 탐지하는 방법에는 LC-MS/MS를 사용하여 oxidized 또는 isoprostane의 지질산화 제품을 감지하는 thiobarbituric acid 반응성 물질(TBARS) 검사, C11-BODIPY 유기 발광 측정 그리고 4-hydroxynonenal(HNE) 반응성 항체, HNEJ-1 항체 및 malondialdehyde(MDA) 가합물 1F83 항체, 3F3-FMA 항체 등 지질산화 제품으로 형성된 가합물에 반응하는 항체, 그리고 탐지를 위한 다른 anti-TfR1 항체를 포함한다. CHAC1, PTGS2, SLC7A11, ACSL4와 몇 가지 유전자는 철사망 기간에 유도되며, RGS4는 다운 조절된다. 이들 유전자의 표현 변화는 qPCR을 통해 철사망의 지표로 검출할 수 있다.

1. 철사의 촉진 요소

세포 사망 방식 중 하나로서 철사망은 암세포, 염증 세포 또는 활성화된 섬유아세포와 같은 문제가 있는 세포 유형을 제거하는 데 잠재적으로 사용될 수 있습니다. 철사망을 유도하는 넓은 메커니즘 네 가지가 식별되었습니다: (1) System Xc-의 억제, (2) GPX4의 억제/분해/비활성화, (3) 환원성 CoQ10의 고갈, 그리고 (4) 지질의 과부하를 통한 유도: 과산화물, 철분 또는 다중 불포화 지방산의 쌓임으로 인한 지질산화.

● 시스템 Xc-를 억제하는 것은 철사망을 유도하는 강력한 메커니즘입니다 - erastin, sulfasalazine, Glu와 같은 이 항전사포자 단백질의 여러 구조가 다른 소분자 억제제는 시스템 Xc-를 억제하고 철사망을 유도합니다.

● 반황산의 환원은 시스템 Xc-의 세포외 기질을 제거하고 철사망을 유도합니다.

● 유전자 비활성화 또는 소분자를 통한 GPX4의 억제 또는 분해는 많은 세포 유형에서 철사망을 유도합니다.

● mevalonate 경로를 통한 CoQ10 생합성을 억제하고 CoQ10 환원효소의 비활성화(예를 들면 AIFM2/FSP1 또는 DHODH)는 철사망을 유도합니다.

● 과량의 철분, PUFA 또는 지질산화를 유도하는 tBOOH 또는 FINO2와 같은 지질산화제로 치료하여 철사망을 유도할 수 있습니다.

2.철사멍 억제제

● Ferrostatin-1과 liproxstatin은 자유질소를 가로채는 방식으로 지질산화의 확산을 억제하는 역할을 합니다.

● 콜레스테롤을 낮추는 약물인 프로부콜은 철사망을 억제하고 Glu 독성 모델에서 효과가 있습니다.

● Necrostatin-1(nec-1)은 렙토프토즈(necroptosis)를 억제하는 RIPK1 억제제입니다.

● 셀레늄 전달은 뇌졸중 중에 철사망을 억제합니다.

● 미토콘드리아를 타겟으로 하는 아지트산화질소 XJB-5-131은 세포사멸과 강균작용을 억제합니다.