유명 분자 p53의 조절과 기능

p53은 가장 중요한 종양 억제 유전자로 넓은 범위와 강력한 기능을 가지고 있습니다. 1979년 p53 단백질이 발견된 이래로 p53은 분자 생물학과 종양학에서 "스타 분자"가 되었습니다. PubMed 데이터베이스에서 p53을 키워드로 검색하면 10만 건이 넘는 논문을 찾을 수 있습니다.

1. p53의 규정:단백질의 번역 후 수정이 핵심입니다.

다면적인 기능을 정확하게 수행하기 위해서는 p53의 발현과 활성이 단백질, DNA 그리고 RNA 수준에서 정확하고 다양한 수준으로 조절되어야 합니다.

204-1

2. 단백질 수준에서의 조절

p53 단백질은 유비쿼터화, 인산화, 아세틸화, 수밀화 등 다양한 유형의 후PTMs을 겪을 수 있습니다. 다양한 자극 신호는 PTMs의 위치와 종류가 결정합니다.

p53의 많은PTMs은 가역적입니다. PTM이 p53에 미치는 영향은 단백질 수준 변경, 세포 내 위치, 보조 인자 채용, 표적 유전자 선택성 그리고 단백질 집합까지 변화시키는 것을 포함합니다. 그 중에서도 유비쿼터화, 인산화, 아세틸화는 p53 기능에 영향을 미치는 가장 흔하고 중요한 것입니다.

1) 유비쿼터화

비쿼터스은 일반적으로 p53의 C-리신 잔기에서 발생합니다. MDM2는 가장 유명한 p53 조절 인자로 비자극 세포에서 낮은 p53 수준을 유지하거나 핵 p53를 세포질로 수출하기 위해 p53의 비쿼터스과 분해를 일으킵니다. 많은 자극물질과 조절 인자는 MDM2의 p53 억제를 줄여 p53을 활성화합니다. 예를 들어 p14ARF 단백질은 MDM2가 매개하는 p53의 분해를 억제해서 p53을 안정화할 수 있습니다. MDM2 매개 p53 억제의 중요성을 뒷받침하는 설득력 있는 증거는 MDM2 결핍으로 유발한 배아 치사가 p53을 타파해서 회복될 수 있는 쥐 모델에서 나왔습니다.

흥미롭게도 MDM2 자체는 p53의 표적 유전자입니다. MDM2-p53에 의해 형성된 피드백 루프는 p53 관련 경로의 핵심입니다. MDMX(또는 MDM4)는 MDM2 가족의 구성원이고 E3 유비쿼터스 연결 효소 활성이 부족하지만 MDM2와 이종 이량체를 형성해서 p53의 분해를 강화할 수 있습니다. p53을 분해할 수 있는 다른 E3 유비쿼터스 연결 효소으로는 ARF-BP1/HUWE1, COP1, CHIP 그리고 Pirh2가 있습니다.

2) 인산화

세린과 트레오닌의 인산화 부위는 p53 단백질 전체에 분포합니다. ATM에 의해 p53의 인산화는 p53이 DNA 손상을 어떻게 반응하는지 설명하는 가장 초기의 메커니즘이었습니다. S15, T18, S20의 인산화는 MDM2가 p53에 결합하고 억제하는 것을 방해하면서 p53과 CBP와 같은 전사 인자 간의 상호 작용을 강화합니다. 그 결과는 p53 매개 전사의 활성화로 세포 주기 정지및 세포 사멸을 유도합니다. 심각한 DNA 손상은 p53을 S46에서 더 인산화해서 세포 사멸을 강화합니다.

3) 아세틸화

p53 아세틸화의 발견은 비 히스톤 아세틸화의 가장 초기 예입니다. DBD (DNA 결합 영역) 내 여러 라이신 잔기의 아세틸화는 p53 활성화 능력에 필수적이고 프로모터 특이적인 방식으로 세포주기 정지, 세포 사멸, 노화, 철사망 및 mTOR 경로에 영향을 미칠 수 있습니다. p53 아세틸화의 종양 억제 기능은 일련의 아세틸화 결핍 (KR 돌연변이) 유전자 노크 쥐 모델을 통해 가장 잘 보여질 수 있습니다. 예를 들어 p53-3KR 돌연변이는 DNA 결합 활성을 유지하고 있지만 p21과 같은 주요 표적 유전자를 활성화할 수 없습니다. 그러나 p53-3KR 돌연변이 쥐는 종양에 대한 민감성이 낮습니다. p53-4KR과 p53-5KR 돌연변이는 p53이 철사망과 mTOR 경로를 조절하는 능력을 더 제거해서 p53의 종양 억제 기능을 기본적으로 상실시켰습니다.

CTD의 아세틸화가 복잡하다는 점에 주목할 필요가 있습니다. CTD와 동일한 라이신 잔기는 메틸화, 유비퀴틴화, SUMOylation 그리고 NEDDylation와 같은 다양한 후성적 변형을 겪을 수 있습니다.그리고 CTD 아세틸화 결핍 돌연변이 (p53-6KR과 p53-7KR) 쥐들은 종양 억제에 있어 유의미한 영향을 보이지 않았습니다. 이 돌연변이들은 p53 기능에 대한 다양한 유형의 PTM (후성적 변형)의 긍정적과 부정적 영향을 동시에 제거했기 때문입니다. 실제로 아세틸화를 모방하는 돌연변이 쥐 (p53 KQ)는 전사와 종양 억제에서 유의미한 p53 활성을 보였습니다 (p53 단백질 수준이 유의미하게 증가하지 않았음에도 불구하고) CTD 아세틸화의 체내 상태에서의 역할을 강조합니다.

요약하자면 다양한 유형의 단백질 변형이 함께 p53의 활성을 조절합니다. 주목할 만한 점은 체외 연구에서 많은 PTMs이 p53의 기능에 중요한 영향을 미친다는 것이 밝혀졌지만 이러한 결과들은 체내에서 재현되지 않을 수 있다는 것입니다. 특정 단백질 변형이 p53 기능에 미치는 영향을 이해하는 가장 적합한 방법은 노크인 쥐 모델을 사용하는 것입니다.

단백질 수준에서 공조인자는 p53 활성을 영향시키는 또 다른 중요한 요소입니다. p53 단백질은 활성화 인자와 억제제를 포함한 다양한 보조인자와 결합할 수 있고 단백질 접힘, 안정성, 세포 국소화, DNA 결합, 전사 활성화 능력 그리고 표적 유전자 선택에 중요한 영향을 미칩니다. 예를 들어 많은 분자 보호자는 p53의 접힘과 안정성을 조절할 수 있습니다. MDM2와 MDMX는 p53의 TAD에 결합해서 전사 활성화 활성을 억제합니다 (MDM2가 E3 유비쿼터스 연결 효소로서의 역할과는 독립적입니다). 다수의 전사 조절 인자 예를 들어 PBRM1, SET 그리고 Dicer는 p53과 상호작용할 수 있습니다. m6A 메틸화효소 복합체의 구성 요소인 METTL3와 RBM15는 p53과 상호작용하고 일부 p53 표적 유전자의 mRNA를 선택적으로 변형합니다.

3. DNA와 RNA 수준에서의 조절

p53 유전자는 두 개의 프로모터를 가지고 있어 선택적 전사 개시를 유도합니다. p53 유전자의 프로모터 영역은 DNA 메틸화와 히스톤 메틸화를 거칠 수 있고 p53 유전자의 자체 전사를 영향을 미칩니다. 다수의 전사 인자가 p53 유전자의 전사를 조절할 수 있습니다. p53의 pre-mRNA는 선택적 스플라이싱을 겪을 수 있습니다. 게다가 p53 mRNA의 안정성, 세포 국소화, 번역은 엄격하게 규제됩니다. 그리고 p53의 활성화는 단순한 "전부 혹은 전무" 패턴이 아니라 매우 동적인 과정입니다. 세포의 이질성, 자극의 특성 위에서 언급한 다양한 조절 인자들과 하류 표적 유전자의 안정성이 함께 p53 활성의 동적 변화를 결정합니다.

4. p53의 기능: 다양성과 복잡성

p53는 여러 기능을 조절할 수 있고 복잡한 p53 기능 네트워크를 형성합니다.

204-2

p53의 기능과 생리적 및 병리학적 과정에서의 역할

5. 세포주기 정지, 세포 사멸, 노화 및 유전체 안정성

세포주기 정지, 세포 사멸, 노화를 유도하는 것은 p53의 가장 먼저 발견된 기능입니다. 다양한 자극 신호가 이러한 기능을 발휘하도록 p53을 유도할 수 있고 그 중에서도 DNA 손상은 가장 효과적인 자극 유형입니다. DNA 손상 후 p53 단백질은 안정화되고 활성화되어 세포주기의 진행을 막아 손상된 DNA를 수리하기 위해 세포에 시간적 여유와 충분한 물질과 에너지를 제공합니다. 손상을 회복할 수 없을 정도로 심각한 경우에 p53은 손상된 세포를 제거하기 위해 세포 사멸과 노화를 유발합니다.p53 활성화의 결과는 세포 유형과 DNA 손상의 종류에 따라 달라진다는 점에 주목할 필요가 있습니다. 이 세 가지 기능은 종양 발생을 예방하는 p53의 주요 장벽으로 널리 간주됩니다. 게다가 p53은 CRISPR-Cas9 유전자 편집 과정에서 발생하는 DNA 손상에 의해 활성화될 수 있고 유전자 편집의 효율성을 감소시킵니다.

반면 손상된 세포를 제거하지 못하면 유전체의 불안정이 발생할 수 있습니다. p53의 손실은 이합성 손실 (LOH)과 등위 유전자의 비활성화나 삭제를 포함합니다, 유전체의 불안정성을 촉진하고 종양 세포 유전체의 진화를 이끌 수 있습니다. p53은 “게놈의 수호자”로 알려져 있습니다. p53은 직접적으로 DNA 손상을 수리할 수 있습니다. 사실, 많은 p53 표적 유전자는 DNA 수리 과정에 기여합니다. 그러나 p53에 의해 매개된 이 DNA 수리와 관련된 표적 유전자의 활성화가 다른 p53 기능과 독립적으로 종양 발생을 억제하기에 충분한지는 아직 불분명합니다.

6. 신진대사와 철사

P53은 포도당, 지질, 아미노산, 뉴클레오티드, 철, 산화 환원 대사를 조절하는 중요한 조절 인자입니다. 게다가 P53은 자가포식을 조절하고 AMPK, AKT, mTOR 등 주요 대사 조절 인자와 광범위한 상호작용합니다. P53의 기능은 암을 포함한 다양한 대사성 질환과 연관되어 있습니다. 일반적으로 P53은 이화 작용(예: 신생 지방 생성, 뉴클레오티드 합성)을 억제하면서 분해 대사(산화 인산화, 지방분해, 지방산 산화)를 촉진합니다.강화된 당질 증진은 암세포의 생합성을 위한 다양한 분자 물질을 생성하고(Warburg 효과) p53에 의해 억제됩니다. p53의 이러한 대사 기능은 암세포의 빠른 증식 요구를 억제해서 종양 억제를 유도합니다. 그러나 p53은 많은 대사 과정에서 양방향 효과를 보입니다. 이 모순된 활동의 본질은 p53 기능의 복잡성에 있습니다. p53이 ROS 제어에서 하는 역할은 좋은 예를 제공합니다. ROS 강도가 낮을 때(경미하고 일시적이고 용인할 수 있고 수정할 수 있는 자극을 나타냄) p53은 항산화 효과를 발휘해서 ROS를 줄이고 세포를 손상으로부터 보호해서(생존을 촉진함) 세포를 보호합니다. 반대로 ROS 수준이 너무 높아 통제할 수 없는 손상을 일으킬 때(심각하고 장기적이고 유해하고 회복할 수 없는 자극을 나타냄) p53은 ROS 수준을 더 증가시켜 세포 사멸을 유도하고 인접한 손상되지 않은 세포를 보호해서(사멸을 촉진함) 세포를 보호합니다.

지질 과산화 수준이 너무 높을 때 발생하는 철의존성 조절된 세포 사멸은 대사 경로와 밀접한 관련이 있습니다. P53은 강균증의 주요 조절 인자 중 하나입니다. P53의 대사 대상 유전자 중 SLC7A11, VKORC1L1, GLS2, PLTP 등은 강균증를 조절할 때 직접 관여합니다. DNA 손상 반응 중 세포 사멸과 마찬가지로 강균증는 대사 스트레스 중 심하게 손상된 세포를 제거할 수 있습니다. P53 매개 강균증는 종양 억제의 중요한 무기로 간주됩니다.아프리카 개체 특유의 p53 SNP이 p53의 강균증 유도 능력을 약화시켜 종양 억제 기능을 손상시킬 수 있다는 것이 흥미롭습니다. 세포를 강균증 유도제(예: GPX4 저해제)로 처리해야 하는 반면에 세포가 강균증를 겪는 것은 세포 사멸과 다릅니다. 주목할 만한 점은 최근 한 연구가 흔한 철사멸 유도제가 없는 상태에서 PHLDA2가 매개하는 인산지질 과산화가 비전형적인 철사멸 반응을 유발한다는 것입니다. 흥미로운 질문은 p53이 전형적과 비전형적인 철사멸 과정을 동시에 촉진할 수 있기 때문에 p53 매개 종양 억제에서 어느 철사멸 경로가 더 중요한 역할을 하는지입니다.

7. 줄기세포는 세포와 경쟁합니다.

줄기세포는 지속적인 증식 능력, 대사 재프로그래밍 그리고 핵심 전사 인자 네트워크를 포함해서 암세포와 많은 유사점이 있습니다. 따라서 p53은 다양한 유형의 줄기세포에서 세포 줄기성을 제한하고 세포 운명을 조절합니다. 배아 줄기세포(ESCs)에서 p53은 줄기성을 유지하는 유전자를 억제하면서 분화를 촉진하는 유전자를 활성화합니다. 성체 줄기세포(ASCs)에서 p53은 세포의 자기 갱신을 억제하고 줄기세포의 소진을 촉진해서 줄기세포의 항상성을 유지하거나 분화를 자극합니다. p53의 세포 줄기성 제한 능력은 암 줄기세포의 형성을 방해할 수 있는 그의 종양 억제 기능에 매우 중요합니다. p53에 의해 조절되는 특정 분화 경로는 폐암에서의 종양 억제에 기여합니다.p53의 손실 또는 돌연변이는 암에서 세포의 탈분화, 세포 재프로그래밍, 세포 가소성 증가로 이어질 수 있습니다. 유도 다능성 줄기세포(iPSCs)의 생성 과정은 탈분화와 세포 암화와 유사합니다. P53은 이 과정에서 주요 억제 인자 중 하나이고 p53을 침묵시키면 iPSC 생산 효율을 현저하게 향상시킬 수 있습니다. 세포 경쟁은 정상 발달, 조직 손상 수리, 종양 진화, 전이에서 매우 중요합니다.

일반적으로 p53이 합성 대사와 증식을 억제하면서 세포 사멸을 촉진하기 때문에 세포가 경쟁에서 주변 세포를 능가하는데 유리하지 않습니다. 그리고 p53 활성이 높은 수준일 때는 종종 세포 경쟁에서 "패자" 상태를 나타냅니다. 그런데 초파리의 초경쟁 세포는 주변 정상 세포를 제거하기 위해 p53 활성을 필요로 한다는 연구 결과가 있습니다. p53에 의해 세포 경쟁이 조절되는 것은 중요한 생리적 의미를 가집니다. 돌연변이 p53을 가진 세포는 클론 확장을 겪을 수 있고 종양의 발생과 진화를 유도할 수 있습니다. 이 돌연변이 p53 세포는 항상 보존되지 않는데 주변 정상 세포와 경쟁해서 괴사성 세포사멸을 겪을 수 있기 때문이고 더 높은 적합성을 가진 다른 유전자 돌연변이를 가진 세포에 의해 제거될 수 있습니다.

8. 종양 전이

P53은 자율적이고 비자율적인 방식으로 전이를 여러 단계에서 억제합니다. 종양 세포에서 p53은 이동성과 상피 중간엽 전이(EMT) 과정을 제한합니다. 순환계에서 전이된 암세포는 anoikis와 ferroptosis를 겪을 수 있고 p53에 의해 촉진되어 암세포가 새로운 부위로 이동하는 것을 막을 수 있습니다. 전이와 확산의 모든 단계에서 암세포는 에너지와 생물 분자의 필요를 충족시키기 위해 특수한 대사 프로그램을 채택하고 p53은 이러한 세포 대사 과정을 억제할 수 있습니다. 다른 한편으로 p53은 전이에 불리한 종양 미세환경(TME)을 형성합니다. 예를 들어 p53은 혈관 생성과 림프관 생성을 억제해서 혈액과 림프계를 통해 전이되는 경로를 차단합니다. 게다가 p53은 세포외 기질의 완전성을 유지하고 종양 세포의 부착을 강화하고 종양 세포의 이동을 제한할 수 있습니다. 또한 p53은 종양 전이의 염증 반응을 활성화하고 억제할 수도 있습니다.

9. 면역
P53의 또 다른 중요한 기능은 면역 반응을 조절하는 것입니다. P53은 여러 기전을 통해 선천적 면역과 후천적 면역에서 역할을 합니다. P53는 종양 세포와 비종양 세포에서 종양 억제 면역 역망의 시너지 협력적으로 구축합니다. 종양 세포에서 P53는 miR-34를 상향 조절해서 PD-L1 발현을 간접적으로 억제하고 종양 세포를 항종양 면역 반응과 면역 요법에 민감하게 만듭니다. P53는 cGAS STING 경로를 활성화해서 항종양 활성을 유도합니다. 쥐 간암 모델에서 p53 발현을 복원하면 종양 세포 노화를 유도하고 염증성 사이토카인의 방출을 유발해서 선천적 면역 반응을 유발해서 종양 세포를 제거합니다.

간성상세포에서 p53이 유도하는 세포 노화도 간암을 억제하는 효과를 나타낸다 - 노화와 관련된 분비형질(SASP)을 설정해서 M1 거시세포의 편극을 강화하고 종양 억제 TME를 유지할 수 있습니다. 쥐 골수 전구세포의 아형에서 p53은 그들의 분화를 Ly6c+CD103+ 단핵 항원 제시 세포로 이끌어내어 항종양 면역력을 강화합니다. 종양 세포나 TME 세포에서 p53의 손실은 종양 억제 면역 미세환경을 면역억제 상태로 되돌리고 종양 세포의 면역 내성이나 면역 탈출을 촉진하거나 종양 전이에 유리한 염증 환경을 조성할 수 있습니다.돌연변이 p53은 종양 세포의 면역 회피를 촉진할 수 있습니다. 흥미롭게도 p53 돌연변이체 자체는 종양 면역 치료의 표적으로 종양 항원을 생성할 수 있습니다.

P53은 자가면역 반응과 다양한 병원균에 대한 면역 방어에 참여합니다. 주목할 만한 점은 p53의 모든 면역 관련 활동이 면역 세포 기능을 촉진하거나 건강에 유리하지 않다는 것입니다. P53은 특정 T 세포 아형의 증식과 기능을 억제할 수 있습니다. 예를 들어 p53은 T 세포 수용체(TCR) 신호 경로를 통해 항원 특이적 CD4+ T 세포의 증식을 억제합니다. 일부 바이러스는 복제를 위해 p53에 의존해서 세포 주기 정지를 유발합니다.

April 30, 2025 | By: GLPBIO