PI3K-Akt 신호 경로

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1.정의
PI3K-Akt 신호전달 경로（포스포틸이노시톨 3-키나제-단백질키나제 b 신호전달 경로）는 매우 중요한 세포 내 신호전달 경로로 PI3K와 단백질 Akt로 구성된 세포 내 신호전달 경로를 가라킵니다. 이 경로는 세포의 성장, 증식, 생존, 대사, 이동 및 혈관생성 등 많은 생리적 과정에서 핵심적인 역할을 합니다. 이 경로의 비정상적인 활성화는 특히 암을 포함한 다양한 질병의 발생과 진행과 밀접한 관련이 있습니다.

2. 신호전달 경로의 구성

2.1 PI3K（Phosphatidylinositol 3-Kinase）

PI3K는 포스파틸이노시톨（PI）의 인산화를 촉매하는 지질 키나제입니다. 주로 세 가지 유형으로 구성되어 있습니다: I형, II형, III형. 그중 I형 PI3K는 세포 증식과 생존 신호와 밀접한 관련이 있습니다. I형 PI3K는 촉매 서브 유닛（p110）와 조절 서브 유닛（p85）로 구성된 이종 이량체입니다. 세포 외부의 성장 인자（예: 인슐린 유사 성장 인자와 상피 성장 인자）가 수용체와 결합할 때 수용체 타이로신 인산화효소（RTK）가 활성화됩니다. 활성화된 RTK는 PI3K를 세포막 근처로 모집하고 축적시킬 수 있고 이렇게 해서 PI3K의 키나제 활성을 활성화합니다.

2.2 PIP3（Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate）

PI3K의 주요 제품은 PIP3입니다. PIP3는 제2신호물질로 작용해서 신호전달에서 중요한 역할을 합니다. PIP3는 PH（Pleckstrin homology）영역을 가진 단백질을 세포막으로 모집시키고 그중에서도 가장 중요한 것은 Akt입니다.

2.3 Akt（단백질 키나아제 B）

Akt는 세린/트레오닌 단백질 키나아제로 PH 영역, 키나아제 영역, 조절 영역의 세 가지 영역을 포함하고 있습니다. Akt의 PH 영역은 PIP3에 특이적으로 결합해서Akt가 세포질에서 세포막으로 이동하게 하고 여기에서 Akt는 인산화되어 활성화됩니다. 활성화된 Akt는 많은 하류 표적 단백질을 인산화해서 다양한 생리 기능을 조절할 수 있습니다. 예를 들어 Akt는 글리코겐 합성효소 키나아-3β（GSK-3β）를 인산화해서 비활성화할 수 있습니다. GSK-3β의 비활성화는 글리코겐 합성을 촉진하고 세포 증식과 분화 같은 세포 과정을 조절할 수도 있습니다.

3. 신호전달 경로의 활성화와 억제 메커니즘

3.1 활성화 메커니즘

세포 외부 신호（성장 인자, 사이토카인 등）가 세포막의 수용체에 결합해서 수용체의 구조 변화와 자가 인산화를 유발합니다（수용체 타이로신 인산화효소의 경우）. 활성화된 수용체는 PI3K를 모집하고 세포막에 가까이 가져갑니다. PI3K는 PIP2를 PIP3로 전환을 촉매합니다. PIP3는 세포막에 축적되고 그 인산 기를 통해 Akt의 PH 영역과 결합해서 Akt를 세포막으로 모집합니다. 세포막에서 Akt는 포스아디실이노톨 의존성 키나아제1（PDK1）과 포유동물 레이파마이신 표적 단백질 복합물 2 (mTORC2)의 작용으로 인산화되고 활성화됩니다. 활성화된 Akt는 세포막을 떠나 세포질과 핵으로 들어가 다양한 하류 표적 단백질을 인산화합니다. 예를 들어 FOXO（Forkhead box O）계열, mTOR (포유동물 레이파마이신 표적 단백질 복합물 2) 등입니다.

3.2 억제 메커니즘

PI3K 억제: 세포 외부 신호 분자의 수용체 결합은 PI3K-Akt 경로를 활성화할 수 있고 결합을 차단하면 PI3K의 활성화를 억제할 수 있습니다. 예를 들어 단일 항체는 성장 인자 수용체（예: cetuximab이 EGFR을 차단）를 차단하고 그들의 리간드 결합을 방지해서 PI3K-Akt 경로를 억제할 수 있습니다. PI3K 억제제（예: alpelisib）는 PI3Kα의 촉매 서브 유닛에 직접 결합하고 PIP2를 PIP3로의 전환을 억제해서 PI3K-Akt 경로의 비정상적인 활성화가 있는 암을 치료하데 사용됩니다. PTEN 단백질은 PI3K의 활성을 조절할 수 있고 결손이나 돌연변이는 PI3K-Akt 경로의 비정상적인 활성화를 초래할 수 있습니다.

Akt 억제: 포스아디실이노톨 의존성 키나아제1（PDK1）은 Akt의 인산화와 활성화 과정에서 핵심 키나제입니다. PDK1의 활성을 억제하면 Akt의 정상적인 인산화와 활성화를 막을 수 있습니다. 예를 들어 일부 소분자 화합물은 PDK1에 결합해서 그 키나제 활성을 방해해서 Akt의 활성화 상태에 영향을 미칠 수 있습니다. Akt 단백질 자체의 인산화 부위에서의 돌연변이도 그의 활성화에 영향을 미칠 수 있습니다. 유전자 편집 기술을 통해 Akt 단백질의 주요 인산화 부위（예: 세린 308과 세린 473）를 돌연변이시켜 정상적인 인산화할 수 없도록 해서 Akt의 활성을 억제할 수 있습니다.

하류 신호 분자의 억제: mTOR은 PI3K-Akt 신호전달 경로의 중요한 하류 분자입니다. 레이파마이신과 그 유도체（예: everolimus）는 mTORC1（mTOR complex 1）의 활성을 억제할 수 있습니다. mTORC1이 억제되면 세포 성장과 관련된 과정（예: 단백질 합성）을 촉진하는 효과가 차단되고 PI3K-Akt 신호전달 경로의 과도한 활성화를 피드백으로 억제합니다. Akt의 또 다른 하류 표적인 FOXO 가족 전사 인자에 대해 일부 소분자 화합물은 Akt에 의해 FOXO의 인산화를 방지하거나 FOXO의 핵내 위치를 촉진하고 FOXO가 세포사멸을 촉진하는 등 정상적인 기능을 발휘할 수 있도록 합니다. 이는 PI3K-Akt 신호전달 경로를 억제할 수 있습니다.

4. 신호전달 경로의 기능

4.1 세포 생존

세포 내에서 pro-apoptotic 단백질（예: Bad）의 활성을 억제해서 Akt는 세포 사멸을 방지할 수 있습니다. 예를 들어 Akt가 Bad를 인산화한 후 Bad는 14-3-3 단백질과 결합하고 pro-apoptotic 역할을 할 수 없습니다. 이렇게 하면 세포는 스트레스와 기타 불리한 조건에서도 생존할 수 있습니다.

4.2 세포 증식

Akt는 세포 주기와 관련된 단백질을 조절할 수 있습니다. 예를 들어 사이클린 의존성 키나아제 억제제（CKI）p27의 발현을 억제해서 Akt는 세포가 G1기에서 S기로의 전환을 촉진해서 세포 증식을 촉진합니니다.

4.3 세포 대사

이 경로는 포도당 대사를 조절할 수 있고 포도당 흡수와 글리코겐 합성을 촉진합니다. 예를 들어 활성화된 Akt는 세포막 상의 포도당 수송체（예: GLUT4）를 세포막 표면으로 이동시켜 세포의 포도당 흡수를 증가시킵니다. 동시에 GSK-3β에 대한 영향을 통해 글리코겐 합성을 조절합니다.

4.4 세포 이동과 혈관 생성

Akt는 세포 골격 단백질을 조절하고 세포의 이동 능력을 영향을 미칠 수 있습니다. 혈관 생성 과정에서 Akt는 내피 세포의 증식, 이동 및 생존을 조절하고 새로운 혈관의 형성을 촉진할 수 있습니다.

5. 신호전달 경로를 목표로 하는 치료 전략

5.1 PI3K 억제제 사용

PI3K의 다양한 아형을 표적으로 하는 소분자 억제제가 개발되었습니다. 예를 들어 alpelisib는 PI3Kα의 선택적 억제제로 PI3K-Akt 경로가 활성화된 유방암 치료에 사용됩니다. 이는 PI3Kα의 촉매 부위에 결합하고 phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate (PIP₂)를 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate (PIP₃)로 전환하는 PI3K의 활성을 억제해서 신호전달 경로의 시작을 차단합니다.

5.2 PTEN 기능 복원

PTEN은 PI3K-Akt 경로의 중요한 음성 조절 인자이고 PTEN 유전자는 많은 종양에서 삭제되거나 비활성화됩니다. 유전자 치료와 같은 방법을 통해 PTEN의 발현이나 기능을 복원하는 것은 잠재적인 치료 전략입니다. 예를 들어 바이러스 벡터를 사용해서 PTEN 결핍이 있는 종양 세포에 정상적인 PTEN 유전자를 도입하고 PI3K-Akt 경로를 억제하는 능력을 다시 얻도록 할 수 있습니다.

5.3 Akt의 소분자 억제제

Akt의 키나아제 활성을 직접 억제하는 소분자 화합물이 개발되었습니다. 이 억제제는 Akt의 키나아제 영역에 결합해서 Akt의 인산화와 활성을 방지할 수 있습니다. 예를 들면 milademetan (MK-2206)은 모든 Akt 아형을 억제하는 Akt 억제제로 Akt에 의해 인산화되는 하류 표적 단백질의 인산화를 차단하고 세포 증식과 생존 신호를 줄입니다.

5.4 mTOR 억제제

mTOR은 PI3K-Akt 경로의 주요 하류 분자입니다. 라파마이신과 그 유도체(예를 들어 everolimus와 sirolimus)는 mTOR 억제제입니다. 이들은 mTORC1의 활성을 억제해서 단백질 합성과 세포 성장의 신호를 줄입니다. 이 약물은 신장암을 포함한 다양한 암의 치료에 사용되었습니다. mTOR을 억제해서 PI3K-Akt 경로의 과도한 활성을 피드백-억제할 수 있습니다.

5.5 FOXO 전사인자 규제

FOXO 계열의 전사 인자는 Akt의 중요한 하류 표적입니다. PI3K-Akt 경로가 활성화되면 Akt는 FOXO를 인산화하고 이를 세포핵에서 세포질로 이동하게 하고 그 결과는 세포 사멸촉진 기능 등을 억제합니다. Akt에 의해 FOXO의 인산화를 방지하거나 FOXO의 핵내 위치결정을 촉진하는 약물을 개발하면 FOXO의 정상 기능을 복원하고 세포의 사멸신호를 강화하고 PI3K-Akt 경로의 비정상적인 활성을 저항할 수 있습니다.

March 28, 2025 | By: GLPBIO