Necrosulfonamide

네크로술폰아미드(NSA)는 MLKL(mixed lineage kinase domain-like protein)의 특정 억제제입니다^[1]. GSDMD의 억제제인 네크로술폰아미드는 PPVI 유도 NLRP3 염증체 활성화를 억제할 수 있습니다^[2].

체외 효능 실험에서는 Jurkat 및 U937 세포에서 세포 기반의 네크로프토시스 (NEC), 아포토시스 (APOP) 또는 독성 (TOX) 검사를 통해 Necrosulfonamide의 IC₅₀ 값이 각각 1399 nM, 6197 nM, 454 nM, >100,000 nM 및 14694 nM으로 나타났습니다^[3]. 체외에서 LPS와 니제리신으로 자극된 세포에서 10 µM 또는 20 µM Necrosulfonamide 처리 시 GSDMD 매개 IL-1β 방출을 억제하여 자극 후 60 분 이내에도 완전한 IL-1β 억제가 관찰되었습니다^[4].

체내에서 성인 수컷 C57BL/6 마우스에게 5mg/kg의 Necrosulfonamide를 하루에 두 번 복강 내 주사하여 혈종 크기를 유의하게 감소시키고 염증성 세포와 사이토카인을 억제하며, 차량 대조군과 비교하여 혈액-뇌 장벽을 보호하는 것으로 나타났습니다^[1]. 체내에서 쥐에게 Necrosulfonamide (10 mg/kg)를 주사한 결과 심장 조직에서 NOD-like receptor 3 (NLRP3), GSDMD-N, 인산화된 MLKL 및 RIP3 수준이 감소되었으며 이와 함께 염증성 사이토키닌 수준도 감소되는 것으로 나타났습니다^[5]. 척수 손상 모델 쥐에게 복강 내 주사로 1, 5 또는 10mg/kg의 Necrosulfonamide를 투여한 결과 운동 기능과 척추 부종이 개선되었습니다. 이러한 치료 효과는 시기적 창구가 있었습니다^[6]. 폐 IRI 예방을 위해 복강 내 주사로 몸무게당 0.5mg의 Necrosulfonamide를 투여한 결과 쥐의 폐가 네크로프토시스 억제에 의해 보호되는 것으로 나타났습니다^[7]. PD 모델 마우스에서 NSA (0.5mg/kg/일, 3일간 및 1mg/kg/일, 매 두 번째 날 복강 내 주사) 치료를 받은 결과 운동 기능 결함, 대뇌 동맥 TH + 섬유 결핍 및 TH + 세포 손실이 회복되었습니다^[8]. 체내에서 AlCl3 유도 공간 학습 및 기억 장애 모델 쥐에게 몸무게당 1.65mg/kg/day의 Necrosulfonamide를 복강 내 주사하여 6주간 투여한 결과 Morris water와 Y-maze 실험에서 개선된 쥐의 성과가 관찰되었습니다^[9].

References:
[1] Zhang X, et al. Necrosulfonamide Alleviates Acute Brain Injury of Intracerebral Hemorrhage via Inhibiting Inflammation and Necroptosis. Front Mol Neurosci. 2022 Jun 2;15:916249.
[2] Teng JF, et al. Polyphyllin VI Induces Caspase-1-Mediated Pyroptosis via the Induction of ROS/NF-κB/NLRP3/GSDMD Signal Axis in Non-Small Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2020 Jan 13;12(1):193.
[3] RÜbbelke M, et al. Locking mixed-lineage kinase domain-like protein in its auto-inhibited state prevents necroptosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 29;117(52):33272-33281.
[4] Rathkey JK, et al. Chemical disruption of the pyroptotic pore-forming protein gasdermin D inhibits inflammatory cell death and sepsis. Sci Immunol. 2018 Aug 24;3(26):eaat2738.
[5] He F, et al. Necrosulfonamide improves post-resuscitation myocardial dysfunction via inhibiting pyroptosis and necroptosis in a rat model of cardiac arrest. Eur J Pharmacol. 2022 Jul 5;926:175037.
[6] Jiao J, et al. Necrosulfonamide Ameliorates Neurological Impairment in Spinal Cord Injury by Improving Antioxidative Capacity. Front Pharmacol. 2020 Jan 9;10:1538.
[7] Ueda S, et al. Protective effect of necrosulfonamide on rat pulmonary ischemia-reperfusion injury via inhibition of necroptosis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2022 Feb;163(2):e113-e122.
[8] Leem YH, et al. Necrosulfonamide exerts neuroprotective effect by inhibiting necroptosis, neuroinflammation, and α-synuclein oligomerization in a subacute MPTP mouse model of Parkinson's disease. Sci Rep. 2023 May 31;13(1):8783.
[9] Motawi TMK, et al. Ameliorative Effect of Necrosulfonamide in a Rat Model of Alzheimer's Disease: Targeting Mixed Lineage Kinase Domain-like Protein-Mediated Necroptosis. ACS Chem Neurosci. 2020 Oct 21;11(20):3386-3397.