MAPK Signaling
Targets for MAPK Signaling
- ERK(85)
- MEK1/2(74)
- NKCC(5)
- MNK(6)
- PKA(56)
- p38(103)
- Rac(2)
- Raf(76)
- RasGAP (Ras- P21)(1)
- JNK(66)
- cAMP(33)
- Protein Kinase G(2)
- RSK(33)
- Other(759)
- MAPKAPK(1)
- MKK(2)
- KLF(3)
- MAP3K(22)
- MAP4K(21)
- MAPKAPK2 (MK2)(9)
- Mixed Lineage Kinase(9)
Products for MAPK Signaling
- Cat.No. 상품명 정보
- GC65949 GNE-9815 GNE-9815(화합물 7)는 경구 생체이용률이 우수한 매우 선택적인 범RAF 억제제입니다. 821d96072c2d58d8970e76f526b0f6b8GNE-9815는 CRAF 및 BRAF에 대해 각각 0.062 및 0.19nM의 Ki 값을 나타냅니다. 821d96072c2d58d8970e76f526b0f6b8GNE-9815는 MEK 억제제 Cobimetinib(HY-13064)와 결합하여 MAPK 경로의 상승적 조절을 보여줍니다. 821d96072c2d58d8970e76f526b0f6b8GNE-9815는 KRAS 돌연변이 암 연구에 사용할 수 있습니다.821d96072c2d58d8970e76f526b0f6b8
- GC38917 Gossypetin Gossypetin은 헥사하이드록실화 플라보노이드이며 MKK3/6-p38 신호 전달 경로를 강력하게 약화시키는 강력한 미토겐 활성화 단백질 키나제 키나제(MKK)3 및 MKK6 억제제이며 항산화, 항균 및 항암 활성을 포함한 다양한 약리 활성을 가지고 있습니다.
- GC38791 GSK-25 GSK-25는 강력하고 선택적이며 경구 생체이용 가능한 ROCK1 억제제(IC50=7nM)입니다.
- GC60886 GSK356278 GSK356278은 인간 PDE4A, PDE4B 및 PDE4D에 대해 각각 8.6, 8.8 및 8.7의 pIC50을 갖는 포스포디에스테라제 4(PDE4)의 강력하고 선택적인 경구 생체이용 및 뇌 침투 억제제입니다.
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GC43798
Guanylyl Imidodiphosphate (lithium salt)
Guanylyl imidodiphosphate (Gpp(NH)p) 리튬은 가수분해되지 않는 GTP 아날로그로, 아데닐레이트 싸이클라제 활성을 증가시킵니다.
- GC17658 Guggulsterone Guggulsterone은 Commiphora wightii 나무의 고무 수지에서 추출한 식물성 스테롤입니다. Guggulsterone은 다양한 종양 세포의 성장을 억제하고 항아폽토시스 유전자 산물(IAP1, xIAP, Bfl-1/A1, Bcl-2, cFLIP 및 survivin)의 하향 조절, 세포 주기 단백질(cyclin D1 및 c-Myc), 카스파제 및 JNK 활성화, Akt 억제. 파네소이드 X 수용체(FXR) 길항제인 Guggulsterone은 Z- 및 E-Guggulsterone에 대해 각각 17 및 15μM의 IC50으로 CDCA 유도 FXR 활성화를 감소시킵니다.
- GC36199 GW284543 GW284543(UNC10225170)은 선택적 MEK5 억제제입니다. GW284543은 pERK5를 감소시키고 내인성 MYC 단백질을 감소시킵니다.
- GC11685 GW5074 GW5074는 IC50이 9nM인 강력하고 선택적인 c-Raf 억제제이며 JNK1/2/3, MEK1, MKK6/7, CDK1/2, c-Src, p38 MAP, VEGFR2 또는 c의 활성에 영향을 미치지 않습니다. -FMS.
- GC36203 GW806742X ATP 모방체이자 강력한 MLKL(Mixed Lineage Kinase Domain-Like protein) 억제제인 GW806742X는 9.3μM의 Kd로 MLKL 슈도키나제 도메인에 결합합니다.
- GC61454 GW806742X hydrochloride ATP 모방체이자 강력한 MLKL(Mixed Lineage Kinase Domain-Like protein) 억제제인 GW806742X 염산염은 9.3μM의 Kd로 MLKL 슈도키나제 도메인에 결합합니다. GW806742X 염산염은 VEGFR2에 대한 활성이 있습니다(IC50=2nM). GW806742X 염산염은 MLKL 막 전위를 지연시키고 괴사를 억제합니다.
- GC63000 Gypenoside L Gypenoside L은 Gynostemma pentaphyllum에서 찾을 수 있는 사포닌입니다.
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GC19396
H 89
순환 AMP-의존성 단백질 키나아제의 강력한 억제제
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GC10074
H 89 2HCl
H 89 2HCl는 단백질 키나아제 A (PKA)의 강력하고 선택적인 억제제로, IC50은 48 nM이며 PKG, PKC, Casein Kinase에 약한 억제 작용을 합니다.
- GC12799 H-8 (hydrochloride) H-8(이염산염)은 세포 투과성, 가역성 및 ATP-경쟁적 PKA 억제제입니다.
- GC43803 HA-1077 (hydrochloride) Fasudil (HA-1077; AT877) 디 하이드로 클로라이드는 비특이적 rhoA/암석 억제제이며 또한 단백질 키나제에 대한 억제 효과가 있으며, 0.33 &7##8886; m 0.158&777###956; offlineefficient_models_2022q2.md;M, 1.650 μM for ROCK2 and PKA, PKC, PKG, respectively.en_ko_2021q1.mdHA-1077 (hydrochloride) is also a potent Ca2+ channel antagonist and vasodilator.en_ko_2021q1.md
- GN10248 Hesperitin
- GC36223 HG6-64-1 HG6-64-1은 특허 WO 2011090738 A2, 실시예 9(XI-1)에서 추출된 강력하고 선택적인 B-Raf 억제제이고; B-raf V600E 형질전환된 Ba/F3 세포에서 IC50이 0.09μM입니다.
- GC12201 HI TOPK 032 HI TOPK 032는 강력하고 특이적인 TOPK 억제제입니다.
- GC64035 Hirsutenone 히르스테논은 알누스 종에 존재하는 활성 식물성 디아릴헵타노이드이며 항염증, 항종양 촉진 및 항아토피 피부염 효과를 비롯한 많은 생물학적 활성을 나타냅니다.
- GN10664 Honokiol
- GC62514 HPK1-IN-3 HPK1-IN-3은 IC50이 0.25nM인 강력하고 선택적인 ATP-경쟁적 조혈 전구 키나제 1(HPK1; MAP4K1) 억제제입니다.
- GC63569 HPK1-IN-4 HPK1-IN-4(comp 22)는 전임상 면역요법 도구 화합물로서 HPK1(MAPK41) 억제제(0.061nM의 IC50)입니다.
- GC63006 HPK1-IN-7 HPK1-IN-7은 강력한 경구 활성 HPK1(hematopoietic progenitor kinase 1, MAP4K1) 억제제(IC50=2.6 nM)로 패밀리 및 키놈 선택성이 뛰어납니다. HPK1-IN-7은 IRAK4(59nM) 및 GLK(140nM)에 대한 선택성을 나타냅니다. HPK1-IN-7은 항-PD1과 조합하여 MC38 동계 종양 모델에 대해 강력한 효능을 보여줍니다.
- GC63317 HPK1-IN-8 HPK1-IN-8은 전장 HPK1의 알로스테릭, 비활성 형태 선택적 억제제입니다.
- GC43885 Hypothemycin 진균 폴리케타이드인 Hypothemycin은 VEGFR2/VEGFR1, MEK1/MEK2, FLT-3에 대해 10/70 nM, 17/38 nM, 90 nM, 900 nM/1.5 μM 및 8.4/2.4 μM의 Kis를 갖는 멀티키나제 억제제입니다. PDGFRβ/PDGFRα 및 ERK1/ERK2.
- GC25521 IMM-H007 IMM-H007, an adenosine derivative, is an activator of AMP-Activated Protein Kinase (AMPK). IMM-H007 is a potential drug for treating cardiac dysfunction. IMM-H007 negatively regulates endothelium inflammation through inactivating NF-κB and JNK/AP1 signaling. IMM-H007 inhibits ABCA1 (ATP binding cassette subfamily a member 1) degradation and facilitates its cell-surface localization in macrophages, thereby promotes cholesterol efflux.
- GC12674 IQ 3 IQ 3은 c-Jun N-말단 키나제(JNK) 계열의 특정 억제제이며 JNK3에 우선합니다.
- GC36327 IQ-1S free acid IQ-1S 유리산은 IC50이 2.3±0.41μM인 NF-κB/활성화 단백질 1(AP-1) 활성의 전향적 억제제입니다.
- GC39095 Isoliquiritin apioside Isoliquiritin apioside는 MMP9 활성의 PMA 유도 증가를 유의하게 감소시키고 PMA 유도 MAPK 및 NF-κB 활성화를 억제합니다. Isoliquiritin apioside는 암세포와 내피세포의 침습성과 혈관신생을 억제합니다.
- GN10023 Isorhamnetin
- GN10804 Isovitexin
- GC33844 Isovitexin (Saponaretin) A C-glycosylated flavone with diverse biological activities
- GC32209 ITX5061 ITX5061은 p38 MAPK의 II형 억제제이자 스캐빈저 수용체 B1(SR-B1)의 길항제이기도 합니다.
- GC36359 J30-8 J30-8은 IC50이 40nM인 c-Jun N-말단 키나제 3(JNK3)의 강력한 동형 선택적 억제제이며 JNK1α1 및 JNK2α2에 대해 2500배 동형 선택성을 나타냅니다.
- GC65303 Jaspamycin Jaspamycin(7-CN-7-C-Ino)은 Trypanosoma brucei에서 6.5 nM의 EC50 및 8 nM의 Kd로 R 부위(PKAR)에 결합하는 PKA의 강력한 활성제입니다.
- GC13724 JIP-1 (153-163) JIP-1(153-163)(TI-JIP)은 JNK-상호작용 단백질-1(JIP-1)의 잔기 153-163을 기반으로 하는 c-JNK의 펩티드 억제제입니다(수정: Phe-11 \u003d C-말단 아미드).
- GC15028 JNK-IN-7 A non-selective JNK inhibitor
- GC13841 JNK-IN-8 JNK-IN-8 is the first irreversible inhibitor of JNK, targeting JNK1, JNK2, and JNK3 with IC50 values of 4.7 nM, 18.7 nM, and 1 nM, respectively, in the A375 cell line.
- GC32983 Juglanin 천연 플라보노이드인 Juglanin은 염증 및 항종양 활성을 갖는 JNK 활성제입니다.
- GC38804 JWG-071 JWG-071은 ERK5에 대해 처음으로 보고된 키나제 선택적 화학 프로브입니다. JWG-071은 ERK5 활성 및 BRD4 선택성을 향상시킵니다. JWG-071은 ERK5 및 BRD4 약리학을 디콘볼루션하기 위해 꼭 필요한 화학 프로브가 될 것입니다.
- GC13116 JX 401 JX 401은 4-벤질피페리딘 모티프를 포함하는 p38alpha의 강력한 억제제입니다.
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GC11362
K 252a
단백질 키나제 억제제
- GC17702 K-Ras(G12C) inhibitor 9 K-Ras(G12C) 억제제 9는 K-Ras(G12C)의 알로스테릭 억제제입니다.
- GC13640 Kemptide Kemptide는 cAMP-dependent protein kinase(PKA)의 특정 기질로 작용하는 합성 헵타펩티드입니다.
- GC36391 Kemptide Phospho-Ser5 Kemptide(Phospho-Ser5)는 cAMP-dependent protein kinase(PKA)의 특정 기질 역할을 하는 인산염 수용체 펩타이드입니다.
- GC33051 KO-947 KO-947은 ERK1/2 키나제의 강력하고 선택적인 억제제로서 MAPK 경로 조절 장애 종양에서 잠재적으로 유용합니다.
- GC14648 KT 5720 KT 5720은 세포 투과성, 강력, 특이성, 가역성, 단백질 키나제 A(PKA)의 ATP 경쟁 억제제이며 Ki는 60nM입니다.
- GC17346 KT 5823 KT 5823은 Ki 값이 0.23μM인 선택적 cGMP-의존성 단백질 키나제(PKG) 억제제이며 Ki 값이 각각 10μM 및 4μM인 PKA 및 PKC도 억제합니다.
- GC46015 KY 05009 KY 05009는 100nM의 Ki를 갖는 ATP-경쟁적 Traf2 및 Nck-상호작용 키나제(TNIK) 억제제입니다. KY 05009는 인간 폐 선암종 세포에서 TGF-β1에 의해 유도된 상피에서 중간엽으로의 전이(EMT)를 약리학적으로 억제합니다. KY 05009는 TNIK의 단백질 발현과 Wnt 표적 유전자의 전사 활성을 억제하고 암세포에서 세포 사멸을 유도합니다. KY 05009는 항암 활성을 나타냅니다.
- GC15924 L-779,450 L-779,450은 Kd가 2.4nM인 강력하고 선택적인 B-Raf 키나제 억제제입니다.
- GC44022 L-858,051 (hydrochloride) L-858,051 is a water-soluble analog of forskolin, a cell-permeant activator of adenylate cyclase.
- GC34275 L-JNKI-1 L-JNKI-1은 JNK에 특이적인 세포 투과성 펩타이드 억제제입니다.
- GC44085 L-Sulforaphene 무 종자에서 분리된 L-Sulforaphene은 약 2 x 10-4 M의 벨벳잎 묘목에 대해 ED50을 나타냅니다. L-Sulforaphene은 EGFR, p-ERK1/2, NF-κB 및 기타 신호.
- GC16576 LGX818 LGX818(LGX818)은 BRAFV600E(EC50=4 nM)를 발현하는 세포에서 선택적 항증식 및 세포자멸 활성을 갖는 매우 강력한 BRAF 억제제입니다.
- GC36447 Licochalcone E Glycyrrhiza inflate에서 분리된 플라보노이드 화합물인 Licochalcone E는 AKT 및 MAPK 활성화의 억제를 통해 NF-κB 및 AP-1 전사 활성을 억제합니다.
- GC17608 Lidocaine 리도카인(리그노카인)은 복합 전압을 포함하고 의존성을 사용하는 나트륨 채널을 억제합니다.
- GC33831 Lidocaine hydrochloride (Lignocaine hydrochloride) Lidocaine hydrochloride (Lignocaine hydrochloride) (Lignocaine hydrochloride)는 복잡한 전압과 의존성을 포함하는 나트륨 채널을 억제합니다.
- GC16039 LJH685 LJH685는 강력한 ATP 경쟁 및 선택적 RSK 억제제이며 각각 6, 5, 4 nM의 IC50으로 RSK1, 2 및 3 생화학적 활성을 억제합니다.
- GC16601 LJI308 LJI308은 RSK1, RSK2 및 RSK3에 대해 IC50이 각각 6nM, 4nM 및 13nM인 강력한 팬-리보솜 S6 키나제(RSK) 억제제입니다. LJI308은 방사선 조사, EGF 처리 후, 그리고 KRAS 돌연변이를 발현하는 세포에서 RSK(T359/S363) 및 YB-1(S102)의 인산화를 억제합니다.
- GC11157 LL-Z 1640-4 LL-Z 1640-4는 강력한 p38/JNK 신호 억제제입니다. LL-Z 1640-4는 MLK4 siRNA로 형질감염된 HCC 세포에서 p38 및 JNK 활성화를 상당히 감소시킵니다. LL-Z 1640-4는 MLK4 녹다운에 의해 유도된 ROS 생성을 현저하게 약화시킵니다. LL-Z 1640-4는 siMLK4로 형질감염된 HCC 세포에서 아폽토시스 세포를 유의하게 감소시킵니다.
- GC30770 LM22B-10 LM22B-10은 TrkB/TrkC 뉴로트로핀 수용체의 활성제이며, 시험관 내 및 생체 내에서 TrkB, TrkC, AKT 및 ERK 활성화를 유도할 수 있습니다.
- GC34650 Longdaysin Longdaysin은 Wnt/β-catenin 신호 전달 경로의 억제제로 CK1δ/ε 의존적 Wnt 신호 전달을 차단하여 항종양 효과를 발휘합니다. Longdaysin은 IC50이 각각 5.6μM, 8.8μM, 29μM, 52μM로 CK1α, CK1δ, CDK7 및 ERK2를 억제합니다.
- GC13717 Losmapimod Losmapimod(GSK-AHAB)는 p38α 및 p38β에 대한 pKis가 각각 8.1 및 7.6인 선택적, 강력한 경구 활성 p38 MAPK 억제제입니다.
- GN10267 Loureirin B
- GC19507 LUT-014 LUT-014는 IC50이 11.7nM인 B-Raf 억제제이며 EGFR 억제제 치료와 관련된 용량 제한 여드름형 병변을 줄이기 위해 개발되었습니다.
- GC19228 LXH254 LXH254는 CRAF 및 BRAF에 대해 IC50 값이 각각 0.072 및 0.21nM인 강력한 선택적 경구 활성 유형 II BRAF 및 CRAF 억제제입니다.
- GC36505 LY-2584702 hydrochloride LY-2584702 염산염은 IC50이 4nM인 p70S6K의 선택적 ATP 경쟁 억제제입니다. S6K1 효소 분석에서 LY-2584702의 IC50은 2nM입니다.
- GC16835 LY2228820 LY2228820(LY2228820 디메실레이트)은 p38 MAPK α/β의 선택적 ATP 경쟁적 억제제입니다. IC50은 각각 5.3 및 3.2nM입니다.
- GC12089 LY2584702 LY2584702는 IC50이 4nM인 p70S6K의 선택적 ATP 경쟁 억제제입니다. S6K1 효소 분석에서 LY-2584702의 IC50은 2nM입니다.
- GC44095 LY2584702 (tosylate) LY2584702(토실레이트)는 IC50이 4nM인 p70S6K의 선택적 ATP 경쟁적 억제제입니다. S6K1 효소 분석에서 LY-2584702의 IC50은 2nM입니다.
- GC13980 LY3009120 LY3009120(DP-4978)은 각각 5.8, 9.1 및 15nM의 IC50으로 BRAFV600E, BRAFWT 및 CRAFWT를 억제하는 범 RAF 억제제입니다.
- GC19235 LY3214996 LY3214996(LY3214996)은 생화학적 분석에서 두 효소에 대한 IC50이 5nM인 ERK1 및 ERK2의 고도로 선택적인 억제제입니다. LY3214996은 BRAF 및 RAS 돌연변이 암 세포주에서 세포 p-RSK1을 강력하게 억제합니다. LY3214996은 MAPK 경로 변경이 있는 암 모델에서 강력한 항종양 활성을 보여줍니다.
-
GC18241
Lysophosphatidylcholines
Lysophosphatidylcholines are produced by hydrolysis of the fatty acid of phosphatidylcholine at either the sn-1 or sn-2 position by phospholipase A2 (PLA2) or by lecithin-cholesterol acyltranferase (LCAT), which transfers the fatty acid to cholesterol.
- GC31735 Magnolin Magnolia flos(Shin-Yi)의 주요 성분인 Magnolin은 각각 87 nM 및 16.5 nM의 IC50으로 ERK1 및 ERK2의 활성 포켓을 표적화하여 Ras/ERKs/RSK2 신호 축을 억제합니다.
- GC30545 Malantide Malantide는 phosphorylase kinase의 β-subunit에 있는 cAMP-dependent protein kinase(PKA)에 의해 인산화된 부위에서 유래한 합성 도데카펩티드이다. Malantide는 15μM의 Km을 갖는 PKA에 대한 고도로 특이적인 기질이며 다양한 쥐 조직 추출물에서 단백질 억제제(PKI) 억제 >90% 기질 인산화를 나타냅니다. Malantide는 Km이 16μM인 PKC의 효율적인 기질이기도 합니다.
- GC63059 MAP4K4-IN-3 MAP4K4-IN-3(화합물 17)은 키나제 분석에서 IC50이 14.9nM이고 세포 분석에서 IC50이 470nM인 강력하고 선택적인 MAP4K4 억제제입니다.
- GC64904 MAP855 MAP855는 매우 강력하고 선택적이며 ATP 경쟁적이며 경구 활성인 MEK1/2 키나제 억제제입니다(MEK1 ERK2 캐스케이드 IC50=3 nM, pERK EC50=5 nM). MAP855는 야생형 및 돌연변이 MEK1/2의 등능 억제를 보여줍니다.
- GC30676 MAPK13-IN-1 MPAK13-IN-1은 IC50이 620nM인 MAPK13(p38δ) 억제제입니다.
- GC11277 MEK inhibitor
- GC33388 MEK-IN-1 MEK-IN-1은 특허 WO2008076415A1에서 추출한 MEK 억제제입니다.
- GC12843 MEK162 (ARRY-162, ARRY-438162) MEK162(ARRY-162, ARRY-438162)(MEK162)는 경구 및 선택적 MEK1/2 억제제입니다. MEK162(ARRY-162, ARRY-438162)(MEK162)는 12nM의 IC50으로 MEK를 억제합니다.
- GC33771 Metadoxine 메타독신은 단백질 키나아제 A-cAMP 반응 요소 결합 단백질(PKA-CREB) 경로의 억제와 관련하여 지방세포 분화를 차단합니다.
- GC49241 Methyl Diethyldithiocarbamate An active metabolite of disulfiram
- GC36596 Methylnissolin 황기에서 분리된 메틸니솔린(Astragalus membranaceus)은 10μM의 IC50으로 혈소판 유래 성장 인자(PDGF)-BB 유도 세포 증식을 억제합니다.
- GC16007 Methylthiouracil Methylthiouracil은 항갑상선제입니다.
- GC44211 MK2 Inhibitor III MK2 억제제 III(화합물 16)은 0.85nM의 IC50을 갖는 경구 활성, 선택적 및 ATP-경쟁 MAPKAP-K2(MK-2) 억제제입니다.
- GC16723 MK2 Inhibitor IV MK2 억제제 IV는 비ATP 경쟁적 결합 방식을 가진 강력하고 선택적인 MAPKAPK2(MK2) 억제제(IC50=0.11uM)입니다.
- GC33142 MK2-IN-1 (MK2 Inhibitor) MK2-IN-1(MK2 억제제)은 비-ATP 경쟁적 결합 모드를 갖는 강력하고 선택적인 MAPKAPK2(MK2) 억제제(IC50=0.11uM)입니다.
- GC61819 MK2-IN-3 MK2-IN-3은 IC50이 8.5nM인 강력하고 선택적인 MAPKAP-K2(MK-2) 억제제입니다.
- GC18156 MK8353 MK8353(SCH900353)은 각각 23.0 nM 및 8.8 nM의 IC50을 갖는 강력하고 선택적이고 경구적으로 이용 가능한 ERK1/2 억제제입니다. MK8353에는 항종양 활성이 있습니다.
- GC62315 MKK7-COV-9 MKK7-COV-9는 MKK7의 강력하고 선택적인 공유 억제제이며 MKK7의 특정 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 합니다. MKK7-COV-9는 4.98μM의 EC50으로 LPS에 대한 반응으로 1차 B 세포 활성화를 차단합니다.
- GC15296 ML 786 dihydrochloride Raf kinase inhibitor
- GC11307 ML-264 ML-264는 Krüppel-like factor 5(KLF5) 발현을 강력하고 선택적으로 억제하는 항종양제입니다.
- GC49440 ML-9 ML-9는 Akt 키나제의 선택적이고 강력한 억제제로 미오신 경쇄 키나제(MLCK) 및 기질 상호작용 분자 1(STIM1) 활성을 억제합니다. ML-9 억제는 각각 4, 32 및 54μM의 Ki 값으로 MLCK, PKA 및 PKC 활성을 억제합니다. ML-9는 autophagosome 형성을 자극하고 분해를 억제하여 autophagy를 유도합니다.
- GC64634 MLK-IN-1 MLK-IN-1은 특허 US20140256733A1에서 추출한 강력한 뇌 침투 및 특정 혼합 계통 키나제 3(MLK-3) 억제제, 화합물 68입니다.
- GC63680 MLKL-IN-2 MLKL-IN-2는 특허 WO2021224505A1, 화합물 (i)에서 추출한 MLKL 억제제입니다.
- GC11649 MLN 2480 An oral pan-Raf kinase inhibitor
- GC64580 MMI-0100 MMI-0100은 미토겐 활성화 단백질 키나아제 활성화 단백질 키나아제 II(MK2)의 세포 투과성 펩타이드 억제제입니다.
- GC48469 Moexipril-d5 An internal standard for the quantification of moexipril
- GC32789 Mogrol Mogrol은 모그로사이드의 생체 대사 산물이며 ERK1/2 및 STAT3 경로의 억제 또는 CREB 활성화 감소 및 AMPK 신호 활성화를 통해 작용합니다.