TAK-041 (Synonyms: NBI-1065846) |
| Catalog No.GC19811 |
TAK-041은 최초의 강력하고 선택적인 소분자 G protein-coupled receptor 139 (GPR139) 활성제로, EC50가 22nM로 정신분열증과 관련된 인지 장애 및 음성 증상을 치료하기 위해 개발 중이다.
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Cas No.: 1929519-13-0
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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TAK-041은 최초의 강력하고 선택적인 소분자 G protein-coupled receptor 139 (GPR139) 활성제로, EC50가 22nM로 정신분열증과 관련된 인지 장애 및 음성 증상을 치료하기 위해 개발 중이다.GPR139는 중추 신경계에서 거의 독점적으로 표현되며, GPR139 수용체가 가장 높게 나타난다고 알려진 habenula[1]라는 뇌 영역은 중독, 불안 및 감정 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다[2,3]. GPR139를 포함한 고아 G 단백질 결합 수용체가 불안, 우울증, 슬리치증, 뇌전증, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 물질 남용 장애 등 다양한 질환과 질병의 병리 pathophysiology은 최근에 논의되었다[4].
TAK-041은 MOR 활성제에 의한 뉴런 발화 억제를 차단할 수 있다[5]. 시스템 수준에서 MOR 적대자들이 GPR139 knockout의 일부 행동 영향을 반전시킬 수 있는 능력은 상호 작용을 나타낸다[6]. TAK-041은 MOR 활동을 억제할 수 있다. 그러나 MOR knockout과 앙티아곤리즘이 음식 보상에 대한 조건 반응을 감소시켰기 때문에 이는 TAK-041의 관찰된 프로모티브 효과에 기여할 것이라고 여기기 어려운다[7-10].
TAK-041은 최소한의 먹이가 부족했을 받는 쥐가 단맛 미각 보상을 얻기 위해 기울인 노력을 증가시켰다. TAK-041의 이러한 효과는 통제 쥐와 만성 사회적 스트레스에 의해 결핍한 노력 반응이 유발된 쥐 모두에서 나타났다.
TAK-041은 슬리치증 및 사회적 및 인지 기능 장애와 관련된 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다. 사전 정의된 지역(Putamen 및 ventral striatum: 각각 26% 및 18%)에서TAK-041 전처리는 d-amphetamine 유도 BPND 감소를 상당히 완화시켰다. 결과는 TAK-041이 인간 대뇌에 진입하여 GPR139와 상호작용하여 내원성 도파민 방출에 영향을 미친다는 것을 시사한다[11]. TAK-041은 빠른 흡수와 170-302시간의 장기 반감기를 갖는 거의 선형의 약동력 특성을 가지고 있다. 체계적 노출은 정상인보다 정신분열증 환자에서 22-30% 낮았다. TAK-041은 건강한 자원자와 정신분열증 성인에서 일반적으로 잘 견딜 수 있었다.
References:
[1].HITCHOCK S, Lam B, Monenschein H, et al. 4-oxo-3, 4-dihydro-1, 2, 3-benzotriazines as modulators of gpr139[P]. 2016-5-26.
[2].Fowler C D, Kenny P J. Habenular signaling in nicotine reinforcement[J]. Neuropsychopharmacology, 2012, 37(1): 306.
[3].Batalla A, Homberg J R, Lipina T V, et al. The role of the habenula in the transition from reward to misery in substance use and mood disorders[J]. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2017, 80: 276-285.
[4].Alavi M S, Shamsizadeh A, Azhdari-Zarmehri H, et al. Orphan G protein-coupled receptors: The role in CNS disorders[J]. Biomedicine & Pharmacotherapy, 2018, 98: 222-232.
[5].Stoveken H M, Zucca S, Masuho I, et al. The orphan receptor GPR139 signals via Gq/11 to oppose opioid effects[J]. Journal of Biological Chemistry, 2020, 295(31): 10822-10830.
[6].Dao M, Stoveken H M, Cao Y, et al. The role of orphan receptor GPR139 in neuropsychiatric behavior[J]. Neuropsychopharmacology, 2022, 47(4): 902-913.
[7]Mena J D, Selleck R A, Baldo B A. Mu-opioid stimulation in rat prefrontal cortex engages hypothalamic orexin/hypocretin-containing neurons, and reveals dissociable roles of nucleus accumbens and hypothalamus in cortically driven feeding[J]. Journal of Neuroscience, 2013, 33(47): 18540-18552.
[8]Selleck R A, Lake C, Estrada V, et al. Endogenous opioid signaling in the medial prefrontal cortex is required for the expression of hunger-induced impulsive action[J]. Neuropsychopharmacology, 2015, 40(10): 2464-2474.
[9]Zhang M, Balmadrid C, Kelley A E. Nucleus accumbens opioid, GABaergic, and dopaminergic modulation of palatable food motivation: contrasting effects revealed by a progressive ratio study in the rat[J]. Behavioral neuroscience, 2003, 117(2): 202.
[10]Carlson H N, Murphy C, Pratt W E. Shifting motivational states: The effects of nucleus accumbens dopamine and opioid receptor activation on a modified effort-based choice task[J]. Behavioural Brain Research, 2021, 399: 112999.
[11]. Rabiner E A, Uz T, Mansur A, et al. Endogenous dopamine release in the human brain as a pharmacodynamic biomarker: evaluation of the new GPR139 agonist TAK-041 with [11C] PHNO PET[J]. Neuropsychopharmacology, 2022, 47(7): 1405-1412.
[12]. Yin W, Han D, Khudyakov P, et al. A phase 1 study to evaluate the safety, tolerability and pharmacokinetics of TAK‐041 in healthy participants and patients with stable schizophrenia[J]. British Journal of Clinical Pharmacology, 2022.
| 세포 실험 [1]: | |
세포 라인 | 쥐, 개, 원숭이 그리고 인간의 간토팩 세포들 |
제조 방법 | TAK-041 (2.00 mg)은 4ml 유리 비닐에 나누어져 -20°C에서 냉동 보관되었습니다. 비닐에 DMSO (509.8 μl)를 추가하여 10 mM 저장 용액을 생성했습니다. TAK-041의 10 μM 저장 용액 2 μl을 DMSO에서 998 μl 크레브스-헨젤레트 버퍼 (pH 7.4)에 추가하여 간세포 흡유용 20 μM 작업 용액을 준비했습니다. 간세포 유지는 (최종 농도) 10 μM TAK-041을 포함했습니다. 이 연구는 96개 구멍 판을 사용했습니다. 간세포 유지는 판의 간세포에 흡유 버퍼의 등량 TAK-041을 추가하여 시작되었습니다 (최종 세포 농도 1 × 106 세포/미리리터, 100-μl 총 구멍 용량). |
반응 조건 | 20 µM 0/2/4/24/48/168/336시간 |
응용 분야 | TAK-041은정지된 냉동 보존 된 간세포 유지에서 매우 낮은 변환율을 나타내며 인간 간세포에서 대사산물를 관찰하지 못했습니다. HepatoPac 모델에서 최대 14일간 실시된 흡유는 더욱 완성된 신대사 변환을 보여줍니다. TAK-041의 주요 생물변환 경로는 옥소트리아진 모이어티에융합된 벤젠 고리를 통해 이루어지고 이어서 황산염, 글루코룡산 및 글루타티온 결합 반응을 거칩니다. TAK-041의 글루타티온 결합물은 더 나아가 아래로스트림 대사하여 사이스타인 S-conjugate을 생산한 후, N-acetylation를 통해 뷰르아산 및/또는 β-lyase-derived thiol 변환됩니다. 소수 생물변환 경로에는 새로운 고리 닫힘 및 수소화, 하이드록실화, 산화 N-acetylation 및 이어서 환원이 포함됩니다. HepatoPac 모델은 TAK-041의 대사 경로의 속도와 정도에서 유의미한 종 차이를 보여줍니다. 개가 가장 빠른 대사 청결을 가지고 있으며 인간이 가장 느립니다. |
| 동물 실험 [2]: | |
동물 모형 | C57BL/6 상채 수컷 쥐 |
제조 방법 | CSS 및 CON 그룹의 쥐는 TAK-041 유지의 세 가지 복용량 그룹, 즉 0, 1 또는 3 mg/kg에 10 mL/kg의 차량 p.o.로 분배되었으며 각 테스트 날 (그룹당)에 테스트 시작 60분 전에 복용했습니다. 행동 테스트 다음 날에 쥐는 다시 자신의 연구 복용량으로 주사받고 60분 후, TAK-041 혈장 노출을 결정하기 위해 가슴 혈액을 수집ㅎ했습니다. |
제형 | 0.3, 1, 3 mg/kg po |
응용 분야 | TAK-041은 핵에 지속적인 도파민 방출을 변화시키지 않습니다. TAK-041은 최소한 식량 결핍 상태의 쥐에서 맛있는 보상에 대한 반응을 증가시킵니다. TAK-041은 중도 식량 결핍 상태의 쥐에서 보상에 대한 반응을 증가시키지 않습니다. TAK-041은 식사 섭취량을 변화시키지 않습니다. |
참고문헌: [1]. Kamel A, Bowlin S, Hosea N, et al. In Vitro Metabolism of Slowly Cleared G Protein-Coupled Receptor 139 Agonist TAK-041 Using Rat, Dog, Monkey, and Human Hepatocyte Models (HepatoPac): Correlation with In Vivo Metabolism[J]. Drug Metabolism and Disposition, 2021, 49(2): 121-132.[2]. MÜnster A, Sommer S, KÚke?ovÁ D, et al. Effects of GPR139 agonism on effort expenditure for food reward in rodent models: Evidence for pro-motivational actions[J]. Neuropharmacology, 2022, 213: 109078.. | |
| Cas No. | 1929519-13-0 | SDF | |
| Synonyms | NBI-1065846 | ||
| Formula | C₁₈H₁₅F₃N₄O₃ | M.Wt | 392.33 |
| Solubility | DMSO : 100 mg/mL (254.89 mM; Need ultrasonic) | Storage | Store at -20℃ |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.5489 mL | 12.7444 mL | 25.4887 mL |
| 5 mM | 509.8 μL | 2.5489 mL | 5.0977 mL |
| 10 mM | 254.9 μL | 1.2744 mL | 2.5489 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
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