GDC-0068 (RG7440) (Synonyms: Ipatasertib, RG-7440) |
| Catalog No.GC11214 |
GDC-0068 (RG7440) es un nuevo inhibidor pan-Akt competitivo de ATP altamente selectivo que inhibe las tres isoformas de Akt1, Akt2, y Akt3 a un IC50 de 5,18,8 nM, respectivamente.
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Cas No.: 1001264-89-6
Sample solution is provided at 25 µL, 10mM.
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GDC-0068 (RG7440) es un nuevo inhibidor pan-Akt competitivo de ATP altamente selectivo que inhibe las tres isoformas de Akt1, Akt2, y Akt3 a un IC50 de 5,18,8 nM, respectivamente [1,5].
GDC-0068 disminuyó la viabilidad celular, indujo la apoptosis e inhibió la fosforilación del sustrato Akt rico en prolina 40 kDa y p70 S6 quinasa de manera dependiente de la dosis en las líneas celulares metastásicas del cerebro del cáncer de mama mutante PIK3CA en comparación con las líneas celulares de tipo salvaje PIK3CA[6]. El tratamiento combinado de GDC-0068 (RG7440) más quimioterapia antimicrotúbulos, incluyendo vinorelbina, paclitaxel, eribulina, contribuye al efecto antiproliferativo, proapoptótico y antimetastásico en las células de cáncer de mama humano[7]. GDC-0068 (RG7440) bloqueó la señalización de Akt tanto en líneas celulares de cáncer humano cultivados como en modelos de xenoinjerto tumoral, como lo demuestra la disminución dependiente de la dosis en la fosforilación de los objetivos posteriores. La inhibición de la actividad de Akt por GDC-0068 (RG7440) resultó en el bloqueo de la progresión del ciclo celular y la reducción de la viabilidad de las líneas celulares de cáncer[2].
La farmacología preclínica demuestra la exposición a GDC-0068 (RG7440) que resulta en un efecto farmacodinámico dependiente de la dosis y una robusta actividad antitumoral en un amplio espectro de células cancerosas humanas in vitro e in vivo [5]. La terapia GDC-0068 (RG7440) inhibió significativamente el crecimiento de tumores WT, sin embargo, para los PUMA / tumores, la terapia GDC-0068 (RG7440) causó cierta supresión, pero no tan marcadamente en comparación con la de los tumores WT. La tinción inmunohistoquímica muestra que la expresión de P-Akt se redujo tanto en WT como en PUMA / tumores después de la terapia con GDC-0068 (RG7440). Efectos antitumorales dependientes de PUMA de GDC-0068 (RG7440) en el cáncer de colon[4]. AComo inhibidor de Akt competitivo para ATP, GDC-0068 (RG7440) es un objetivo fuerte y seguro para Akt, que ha sido probado en un primer estudio de fase I en humanos[3].
References:
[1]. Lin K, Lin J, et,al. An ATP-site on-off switch that restricts phosphatase accessibility of Akt. Sci Signal. 2012 May 8;5(223):ra37. doi: 10.1126/scisignal.2002618. PMID: 22569334.
[2]. Lin J, Sampath D, et,al.Targeting activated Akt with GDC-0068, a novel selective Akt inhibitor that is efficacious in multiple tumor models. Clin Cancer Res. 2013 Apr 1;19(7):1760-72. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3072. Epub 2013 Jan 3. PMID: 23287563.
[3]. Saura C, Roda D, et,al. A First-in-Human Phase I Study of the ATP-Competitive AKT Inhibitor Ipatasertib Demonstrates Robust and Safe Targeting of AKT in Patients with Solid Tumors. Cancer Discov. 2017 Jan;7(1):102-113. doi: 10.1158/2159-8290.CD-16-0512. Epub 2016 Nov 21. Erratum in: Cancer Discov. 2018 Nov;8(11):1490. PMID: 27872130; PMCID: PMC5463454.
[4]. Sun L, Huang Y, et,al. Ipatasertib, a novel Akt inhibitor, induces transcription factor FoxO3a and NF-κB directly regulates PUMA-dependent apoptosis. Cell Death Dis. 2018 Sep 5;9(9):911. doi: 10.1038/s41419-018-0943-9. PMID: 30185800; PMCID: PMC6125489.
[5]. Blake JF, Xu R, et,al. Discovery and preclinical pharmacology of a selective ATP-competitive Akt inhibitor (GDC-0068) for the treatment of human tumors. J Med Chem. 2012 Sep 27;55(18):8110-27. doi: 10.1021/jm301024w. Epub 2012 Sep 18. PMID: 22934575.
[6]. Ippen FM, Grosch JK, et,al. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway with the pan-Akt inhibitor GDC-0068 in PIK3CA-mutant breast cancer brain metastases. Neuro Oncol. 2019 Nov 4;21(11):1401-1411. doi: 10.1093/neuonc/noz105. PMID: 31173106; PMCID: PMC6827829.
[7]. Yan Y, Serra V, et,al.Evaluation and clinical analyses of downstream targets of the Akt inhibitor GDC-0068. Clin Cancer Res. 2013 Dec 15;19(24):6976-86. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0978. Epub 2013 Oct 18. PMID: 24141624.
| Experimento con quinasas [1]: | |
Método de preparación | El inhibidor (GDC-0068 (RG7440)), la enzime (9 nM Akt1 o 100 pM PKA), y el sustrato (100 nM Crosstide) se incubaron con 5 μM de ATP en el buffe de ensayo, DMSO final 2% (v/v)) durante 60 min a temperatura ambiente en un volumen de reacción de 5 μL. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de enzima + sustrato peptídico a las soluciones de ATP. Se añadió un reactivo de unión IMAP (15 μL) para terminar la reacción, y las reacciones detenidas se incubaron durante un mínimo de 30 minutos a temperatura ambiente (rt). |
Condiciones de reacción | |
Áreas de aplicación | GDC-0068 (RG7440) es un inhibidor selectivo y competitivo de ATP pan-Akt que inhibe Akt1, Akt2, y Akt3 a un IC50 de 5,18,8 nM, respectivamente. |
| Experimentos celulares [2]: | |
Líneas celulares | Célula HCT116 |
Método de preparación | Para estudiar cómo GDC-0068 (RG7440) influye en la progresión del tumor, se detectó la viabilidad celular por CCK-8 en HCT116 en puntos de tiempo indicados después del tratamiento con 1–20 μmol/L GDC-0068 (RG7440). |
Condiciones de reacción | 1–20 μmol/L GDC-0068 (RG7440) durante 0, 3, 6, 12, y 24 h |
Áreas de aplicación | La viabilidad celular disminuyó notablemente con el aumento de la dosis o el tiempo, la proliferación celular fue inhibida por GDC-0068 (RG7440) de una manera dependiente de la dosis y el tiempo. |
| Experimentos con animales [3]: | |
Modelos animales | Ratones desnudos |
Método de preparación | A los ratones desnudos se les inyectó s.c. con HCT116 WT o PUMA−/−. Una vez que el tumor fue medible, los ratones fueron tratados diariamente con 30 mg/kg de GDC-0068 (RG7440) por vía oral, durante 15 días consecutivos. |
Forma de dosificación | 30 mg/kg de GDC-0068 (RG7440) por gavage oral, durante 15 días consecutivos |
Áreas de aplicación | La terapia GDC-0068 (RG7440) inhibió significativamente el crecimiento de tumores WT, sin embargo, para los PUMA / tumores, la terapia GDC-0068 (RG7440) causó cierta supresión, pero no tan marcadamente en comparación con la de los tumores WT |
References: | |
| Cas No. | 1001264-89-6 | SDF | |
| Sinónimos | Ipatasertib, RG-7440 | ||
| Chemical Name | (2S)-2-(4-chlorophenyl)-1-[4-[(5R,7R)-7-hydroxy-5-methyl-6,7-dihydro-5H-cyclopenta[d]pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-(propan-2-ylamino)propan-1-one | ||
| Canonical SMILES | CC1CC(C2=C1C(=NC=N2)N3CCN(CC3)C(=O)C(CNC(C)C)C4=CC=C(C=C4)Cl)O | ||
| Formula | C24H32ClN5O2 | M.Wt | 458 |
| Solubility | ≥ 22.9mg/mL in DMSO | Storage | Desiccate at -20°C |
| General tips | Please select the appropriate solvent to prepare the stock solution according to the
solubility of the product in different solvents; once the solution is prepared, please store it in
separate packages to avoid product failure caused by repeated freezing and thawing.Storage method
and period of the stock solution: When stored at -80°C, please use it within 6 months; when stored
at -20°C, please use it within 1 month. To increase solubility, heat the tube to 37°C and then oscillate in an ultrasonic bath for some time. |
||
| Shipping Condition | Evaluation sample solution: shipped with blue ice. All other sizes available: with RT, or with Blue Ice upon request. | ||
| Prepare stock solution | |||
|
1 mg | 5 mg | 10 mg |
| 1 mM | 2.1834 mL | 10.917 mL | 21.8341 mL |
| 5 mM | 436.7 μL | 2.1834 mL | 4.3668 mL |
| 10 mM | 218.3 μL | 1.0917 mL | 2.1834 mL |
Step 1: Enter information below (Recommended: An additional animal making an allowance for loss during the experiment)
g
μL
Step 2: Enter the in vivo formulation (This is only the calculator, not formulation. Please contact us first if there is no in vivo formulation at the solubility Section.)
Calculation results:
Working concentration: mg/ml;
Method for preparing DMSO master liquid: mg drug pre-dissolved in μL DMSO ( Master liquid concentration mg/mL, Please contact us first if the concentration exceeds the DMSO solubility of the batch of drug. )
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next addμL PEG300, mix and clarify, next addμL Tween 80, mix and clarify, next add μL ddH2O, mix and clarify.
Method for preparing in vivo formulation: Take μL DMSO master liquid, next add μL Corn oil, mix and clarify.
Note: 1. Please make sure the liquid is clear before adding the next solvent.
2. Be sure to add the solvent(s) in order. You must ensure that the solution obtained, in the previous addition, is a clear solution before proceeding to add the next solvent. Physical methods such as vortex, ultrasound or hot water bath can be used to aid dissolving.
3. All of the above co-solvents are available for purchase on the GlpBio website.
Quality Control & SDS
- View current batch:
- Purity: >99.50%
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- SDS (Safety Data Sheet)
- Datasheet
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