(D-Ala2)-GIP (human) est un analogue du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose qui active le récepteur GIP (EC50=630pM) et est communément utilisé dans la recherche du traitement du diabète de type 2[1]. (D-Ala2)-GIP est résistant à la dégradation par la diabète peptidase-4, prolongeant ainsi la demi-vie in vivo de (D-Ala2)-GIP et améliorant son activité de sécrétion d'insuline[2]. (D-Ala2)-GIP peut moduler le métabolisme énergétique cellulaire, le stockage de graisses et la fonction des cellules β[3]. (D-Ala2)-GIP a également le potentiel d'améliorer la résistance à l'insuline liée à l'obésité et de protéger les cellules β[4].
Le pré-traitement in vitro avec (D-Ala2)-GIP (300nM) aux cardiomyoctes primaires de rat pendant une heure, suivi d'une stimulation avec du glucose élevé (30mM) pendant 24 heures, a significativement supprimé la génération de superoxyde pilotée par NADPH oxydase et réduit le niveau d'expression de mRNA du marqueur d'hypertrophie cardiaque β-Mhc et du facteur fibrotique clé Tgf-β2[5]. Le pré-traitement avec (D-Ala2)-GIP (1μM) aux préadipocytes 3T3-L1 pendant 96 heures a significativement favorisé la différenciation des adipocytes et l'accumulation de lipides, tout en augmentant la régulation de l'expression génique de la lipoprotéine lipase (Lpl) et de la synthase d'acides gras (Fasn)[6].
In vivo, l'injection intra-péritonéale quotidienne de (D-Ala2)-GIP (25nmol/kg) pendant 42 jours chez les rats Swiss NIH obèses et prédiabétiques induites par un régime riche en graisses a significativement réduit le niveau de glucose sanguin à jeun et amélioré la tolérance au glucose[7]. L'injection intra-péritonéale quotidienne de (D-Ala2)-GIP (25nmol/kg) pendant 8 semaines dans les rats modèles de la maladie d'Alzheimer APPswe/PS1 a significativement amélioré la mémoire spatiale et la plasticité synaptique, augmenté la densité synaptique dans l'hippocampe, réduit la charge de plaques amyloïdes et la neuro-inflammation, et amélioré la prolifération des cellules progénitrices neurales dans le gyrus denté[8].
References:
[1] Hinke SA, Gelling RW, Pederson RA, et al. Dipeptidyl peptidase IV-resistant [D-Ala(2)]glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) improves glucose tolerance in normal and obese diabetic rats. Diabetes. 2002 Mar;51(3):652-61.
[2] Gault VA, Porter DW, Irwin N, Patel S, et al. Comparison of sub-chronic metabolic effects of stable forms of naturally occurring GIP(1-30) and GIP(1-42) in high-fat fed mice. J Endocrinol. 2011 Mar;208(3):265-71.
[3] Mansur SA, Mieczkowska A, Bouvard B, et al. Stable Incretin Mimetics Counter Rapid Deterioration of Bone Quality in Type 1 Diabetes Mellitus. J Cell Physiol. 2015 Dec;230(12):3009-18.
[4] Porter DW, Irwin N, Flatt PR, et al. Prolonged GIP receptor activation improves cognitive function, hippocampal synaptic plasticity and glucose homeostasis in high-fat fed mice. Eur J Pharmacol. 2011 Jan 15;650(2-3):688-93.
[5] Hiromura M, Mori Y, Terasaki M, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide inhibits cardiac hypertrophy and fibrosis in diabetic mice via suppression of TGF-β2. Diab Vasc Dis Res. 2021 Mar-Apr;18(2):1479164121999034.
[6] English A, Craig SL, Flatt PR, et al. Individual and combined effects of GIP and xenin on differentiation, glucose uptake and lipolysis in 3T3-L1 adipocytes. Biol Chem. 2020 Oct 25;401(11):1293-1303.
[7] Vyavahare SS, Mieczkowska A, Flatt PR, et al. GIP analogues augment bone strength by modulating bone composition in diet-induced obesity in mice. Peptides. 2020 Mar;125:170207.
[8] Hölscher C. The incretin hormones glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are neuroprotective in mouse models of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2014 Feb;10(1 Suppl):S47-54.