Emixustat (ACU-4429) est un modulateur au premier classe de du cycle visuel de petite molécule qui inhibe le complexe isomérase. En tant qu'inhibiteur de l'isomérase du cycle visuel, sa valeur d'IC50 est 4.4 nM[1].
Emixustat inhibe fortement la production de 11-cis-rétinol, sa valeur d'IC50 est 232±3 nM[2]. La réduction concentration - dépendante de la production de 11-cis-ROL (i.e., l'inhibition de l'activité de l'isomérase RPE65) par l'emixustat(10-5 à 10-10 M)[1].
Emixustat(0.01-3.0 mg/kg; p.o) réduit la production de chromophore visuel (11-cis rétinal) dans les rats de sauvage-type après une seule dose orale (ED50 = 0.18 mg/kg) [1]. Dans 40 sujets (âge moyen de 38 ans), Emixustat (n = 30) (5, 10, 20, 30, ou 40 mg; 14-jours) a été rapidement absorbé ( T(max) médiane, 3.0-5 heures) et facilement éliminé (t(1/2) moyen de 4.6-7.9 heures), et C(max) moyen est généralement augmenté en proportion de la dose. Les effets indésirables systèmiques étaient minimes[3]. Emixustat réduit considérablement la perméabilité après l'ischémie-réperfusion (IR) sur la perméabilité vasculaire dans les rats[4].
References:
[1]. Bavik C, Henry SH, et,al.Visual Cycle Modulation as an Approach toward Preservation of Retinal Integrity. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0124940. doi: 10.1371/journal.pone.0124940. PMID: 25970164; PMCID: PMC4430241.
[2]. Kiser PD, Zhang J, et,al.Catalytic mechanism of a retinoid isomerase essential for vertebrate vision. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):409-15. doi: 10.1038/nchembio.1799. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25894083; PMCID: PMC4433804.
[3].Kubota R, Al-Fayoumi S, et,al. Phase 1, dose-ranging study of emixustat hydrochloride (ACU-4429), a novel visual cycle modulator, in healthy volunteers. Retina. 2014 Mar;34(3):603-9. doi: 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8. PMID: 24056528.
[4].Dreffs A, Lin CM, et,al. All-trans-Retinaldehyde Contributes to Retinal Vascular Permeability in Ischemia Reperfusion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Jun 3;61(6):8. doi: 10.1167/iovs.61.6.8. PMID: 32492112; PMCID: PMC7415894.