Fatostatin A hydrobromide est un composé qui inhibe spécifiquement l'activité des protéines de liaison à l'élément régulateur stéroïdien (SREBPs), supprimant efficacement l'activation de SREBP-1 et SREBP-2[1]. En se liant à la protéine activatrice de la clivage de SREBP (SCAP), Fatostatin A hydrobromide inhibe le transport de SREBPs du réticulum endoplasmique à l'appareil de Golgi, réduisant finalement le niveau transcriptionnel des gènes intracellulaires liés à la lipogenèse[2]. Fatostatin A hydrobromide régule également le métabolisme du glucose et des lipides et supprime la progression du cancer[3-4].
Le traitement in vitro avec Fatostatin A hydrobromide (2.11–5μM) aux cellules cancéreuses (comme HeLa, U87, et SH-SY5Y) pendant 24-48 heures inhibe la maturation de SREBP et induit un arrêt en phase G2/M. Parallèlement, Fatostatin A hydrobromide perturbe l'assemblage du fuseau mitotique en inhibant la polymérisation de la tubuline, active le point ede contrôle de l'assemblage du fuseau et entraîne finalement une division multipolaire et une mort cellulaire dépendante de la caspase 3/7[5]. Le pré-traitement avec Fatostatin A hydrobromide (10–30μM) aux cellules cancéreuses pancréatiques (BxPC-3, MIAPaCa-2) pendant 24-72 heures supprime significativement la prolifération cellulaire et la capacité clonogénique, tout en réduisant la synthèse lipidique intracellulaire. De plus, Fatostatin A hydrobromide induit l'accumulation de fer, augmente le niveau d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de malondialdéhyde (MDA), et réduit la régulation de l'expression de GPX4, déclenchant la ferroptose[6].
In vivo, l'administration de Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg) via injection veineuse caudale chez un modèle de rats nus BALB/c âgés de 6 semaines atteints de glioblastome intracrânien (trois fois par semaine pendant 4 semaines) inhibe significativement la croissance tumorale et prolonge la survie[7]. Fatostatin A hydrobromide (25mg/kg; injecté trois fois par semaine pendant 4 semaines) a été administré par voie intra-péritonéale à des rats nus BALB/c âgés de 4 semaines pour établir un modèle de xénogreffe de cancer de l'endomètre. Fatostatin A hydrobromide a inhibé significativement la croissance tumorale et amélioré la sensibilité au traitement avec progestérone[8].
References:
[1] Xue L, Qi H, Zhang H, et al. Targeting SREBP-2-Regulated Mevalonate Metabolism for Cancer Therapy. Front Oncol. 2020 Aug 21;10:1510.
[2] Soyal SM, Nofziger C, Dossena S, et al. Targeting SREBPs for treatment of the metabolic syndrome. Trends Pharmacol Sci. 2015 Jun;36(6):406-16.
[3] Li M, Lu Q, Zhu Y, et al. Fatostatin inhibits SREBP2-mediated cholesterol uptake via LDLR against selective estrogen receptor α modulator-induced hepatic lipid accumulation. Chem Biol Interact. 2022 Sep 25;365:110091.
[4] Yao L, Chen S, Li W. Fatostatin inhibits the development of endometrial carcinoma in endometrial carcinoma cells and a xenograft model by targeting lipid metabolism. Arch Biochem Biophys. 2020 May 15;684:108327.
[5] Gholkar AA, Cheung K, Williams KJ, et al. Fatostatin Inhibits Cancer Cell Proliferation by Affecting Mitotic Microtubule Spindle Assembly and Cell Division. J Biol Chem. 2016 Aug 12;291(33):17001-8.
[6] Cao R, Feng Z, Mo J, et al. Pharmacological inhibition of SREBP1 suppresses pancreatic cancer growth via inducing GPX4-mediated ferroptosis. Cell Signal. 2024 Dec;124:111381.
[7] Cai J, Ye Z, Hu Y, et al. Fatostatin induces ferroptosis through inhibition of the AKT/mTORC1/GPX4 signaling pathway in glioblastoma. Cell Death Dis. 2023 Mar 25;14(3):211.
[8] Ma X, Zhao T, Yan H, et al. Fatostatin reverses progesterone resistance by inhibiting the SREBP1-NF-κB pathway in endometrial carcinoma. Cell Death Dis. 2021 May 26;12(6):544.