TAK-448 acetate est un analogue d'oligopeptide qui agit comme un agoniste puissant du récepteur KISS1 (GPR54; IC₅₀=460pM, EC₅₀=632pM)[1-2]. TAK-448 acetate est un analogue C-terminal de kisspeptin‑54 endogène. Son administration aiguë stimule la libération de l'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), tandis qu'une exposition soutenue sous-régule l'axe hypophyso-gonadique, réduisant ainsi rapidement le niveau de testostérone. TAK‑448 acetate est principalement utilisé dans la recherche liée à la régulation endocrinienne et au traitement du cancer de la prostate[3-4].
In vivo, TAK-448 acetate (sous forme de la formulation à libération prolongée TAK-448‑SR(1M)) a été administré par une unique injection sous-cutanée (0.03–3mg/kg) à des rats mâles F344/N Jcl‑rnu/rnu porteurs de xénogreffes de cancer de la prostate VCaP (à partir de la 7ème semaine post-implantation, répété toutes les 4 semaines). TAK-448 acetate a significativement réduit le niveau plasmatique de testostérone et de LH, supprimé la croissance des testicules, de la prostate et des vésicules séminales, et abaissé rapidement le niveau plasmatique de l'antigène spécifique de la prostate[5]. Dans un modèle murin de maladie hépatique stéatosique associée à une dysfonction métabolique (MASLD) utilisant des rats mâles DIAMOND, une perfusion sous-cutanée continue de TAK‑448 acetate (0.3nmol/h) via mini-pompes osmotiques pendant 6 semaines a fait en sorte que TAK‑448 acetate inhibe considérablement la lipogenèse hépatique de novo, réduise la synthèse des acides gras libres associés à l'obésité, au diabète et au carcinome hépatocellulaire, améliore la stéatose hépatique et la résistance à l'insuline, et sous-régule l'expression de régulateurs clés des gouttelettes lipidiques tels que CIDEA et le facteur de transcription SREBP-1c[6].
References:
[1] Nishizawa N, Takatsu Y, Kumano S, et al. Design and Synthesis of an Investigational Nonapeptide KISS1 Receptor (KISS1R) Agonist, Ac-d-Tyr-Hydroxyproline (Hyp)-Asn-Thr-Phe-azaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH2 (TAK-448), with Highly Potent Testosterone-Suppressive Activity and Excellent Water Solubility. J Med Chem. 2016 Oct 13;59(19):8804-8811.
[2] Stalewski J, Hargrove DM, Wolfe M, et al. Additive effect of simultaneous continuous administration of degarelix and TAK-448 on LH suppression in a castrated rat model. Eur J Pharmacol. 2018 Apr 5;824:24-29.
[3] MacLean DB, Matsui H, Suri A, et al. Sustained exposure to the investigational Kisspeptin analog, TAK-448, down-regulates testosterone into the castration range in healthy males and in patients with prostate cancer: results from two phase 1 studies. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Aug;99(8):E1445-53.
[4] Matsui H, Tanaka A, Yokoyama K, et al. Chronic administration of the metastin/kisspeptin analog KISS1-305 or the investigational agent TAK-448 suppresses hypothalamic pituitary gonadal function and depletes plasma testosterone in adult male rats. Endocrinology. 2012 Nov;153(11):5297-308.
[5] Ishikawa K, Tanaka A, Kogame A, et al. Usefulness of pharmacokinetic/efficacy analysis of an investigational kisspeptin analog, TAK-448, in quantitatively evaluating anti-tumor growth effect in the rat VCaP androgen-sensitive prostate cancer model. Eur J Pharmacol. 2018 Jun 5;828:126-134.
[6] Izarraras K, Shah A, Prasad K, et al. Kisspeptin Mitigates Hepatic De Novo Lipogenesis in Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Cells. 2025 Aug 20;14(16):1289.