Tetrahydrofolic acid (L-5,6,7,8-Tetrahydrofolic acid) est un dérivé de la vitamine B9 (acide folique ou acide ptéroyl-L-glutamique) qui se forme pendant la méthylation des indoleamines médiée par l'acide méthyltétrahydrofolique et exerce un effet inhibiteur sur la méthyltransférase dépendante de l'acide méthyltétrahydrofolique, avec une valeur de Ki de 0.1mM[1][2]. Il agit également comme substrat suicide de la tyrosinase et réduit les o-quinones générées par l'enzyme lors de son action sur des substrats tels que la L-tyrosine et la L-DOPA (o-dopaquinone), inhibant ainsi le brunissement enzymatique[3].
In vitro, des cellules PC12 de phéochromocytome de rat ont été incubées avec des solutions d'agrégats (10μL/puits) pendant 48h. Des agrégats préformés ont été produits en mélangeant 50μM de αS sans et avec Tetrahydrofolic acid (rapport molaires αS/acide 1:0.5, 1:1 et 1:2; équivalent à 25, 50 and 100µM) et en mélangeant Tetrahydrofolic acid avec 25μM d'Aβ40 ou Aβ42 aux rapports molaires spécifiques (1:1, 1:2 et 1:3; équivalent à 25, 50 et 75µM). Tetrahydrofolic acid a atténué la cytotoxicité des agrégats de αS de manière dose-dépendante et a montré un effet inhibiteur similaire sur la cytotoxicité induite par Aβ[4]. Des cellules de moelle osseuse DT40 Adh5−/−, FancC−, FancF−/− et de type sauvage ont été exposées à Tetrahydrofolic acid (0-250µM) in vitro pendant 4h à 37°C dans des cryotubes scellés. La viabilité cellulaire a chuté rapidement, Tetrahydrofolic acid étant cytotoxique pour les cellules dépourvues des voies de préparation de l'ADN de l'anémie de Fanconi ou d' Adh5[5].
In vivo, Tetrahydrofolic acid a été administré par injection intrapéritonéale à des souris ICR-JCL irradiées aux rayons X, à des doses de 0.5mg ou 1.5mg par animal. Dans les groupes traités, on a observé un retard significatif du premier décès ainsi une augmentation du taux de survie final passant de 50% (témoin) à 70% (groupe 0.5mg ) ou à 75% (groupe 1.5mg )[6].
References:
[1] Tjong E, Dimri M, Mohiuddin S S. Biochemistry, Tetrahydrofolate. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan.
[2] Lin R L, Narasimhachari N. Tetrahydrofolic acid: an inhibitor of the methyltetrahydrofolic acid-mediated methylation of indolethylamines. Biochim Biophys Acta. 1975 Apr 7;385(2):268-74.
[3] Molina F G, Muñoz-Muñoz J L, Martínez-Ortiz F, et al. Tetrahydrofolic Acid is a potent suicide substrate of mushroom tyrosinase. J Agric Food Chem. 2011 Feb 23;59(4):1383-91.
[4] Wang W Q, Wu X M, Zhang Q F, et al. Tetrahydrofolic acid accelerates amyloid fibrillization, decreases cytotoxic oligomers and suppresses their toxicity. Int J Biol Macromol. 2025 Feb:290:139041.
[5] García-Calderón C B, Bejarano-García J A, Tinoco-Gago I, et al. Genotoxicity of tetrahydrofolic acid to hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Death Differ. 2018 Nov;25(11):1967-1979.
[6] Okazaki M, Sato F, Shikita M, Akaboshi S. Therapeutic effect of tetrahydrofolic acid in midlethally x-irradiated mice. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1971 Jun;19(6):1173-7.