Zotarolimus(ABT-578) est un immunosuppresseur qui inhibe la liaison de l'immunophile FKBP12, sa valeur d'IC50 est 2.8±0.16nM[1]. Zotarolimus se lie à la protéine d'immunaffinité FKBP12 pour former le complexe Zotarolimus-FKBP12, qui inhibe la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR) afin de réguler le métabolisme intracellulaire[2]. Zotarolimus a été largement utilisé dans le développement de nouveaux stents à libération de médicaments pour prévenir la resténose coronaire[3].
Le traitement in vitro avec Zotarolimus pendant 48h a inhibé la prolifération des cellules musculaires lisses de l'artère coronaire humaine (HCASMC), sa valeur d'IC50 est 0,8nM[4]. Le traitement avec 1µM de Zotarolimus pendant 48 heures a significativement inhibé la migration des cellules endothéliales de l'artère coronaire humaine (HCAECs) et réduit l'exprression des cytokines pro-inflammatoires[5].
Le traitement in vivo avec Zotarolimus via injection intra-péritonéale à la dose de 2mg/kg/jour pendant 3 semaines a supprimé la croissance tumorale dans le modèle murin de xénogreffe de cellules HCT-116[6]. L'administration combinée de Zotarolimus (2mg/kg/jour) et 5-fluorouracil (100mg/kg/semaine) par injection intra-péritonéale pendant 3 semaines a considérablement inhibé la progression de l'adénocarcinome pulmonaire dans le modèle murin de xénogreffe de cellules A549 et supprimé l'expression de IL-1β et de TNF-α[7].
References:
[1] Garcia-Touchard A, Burke S E, Toner J L, et al. Zotarolimus-eluting stents reduce experimental coronary artery neointimal hyperplasia after 4 weeks[J]. European heart journal, 2006, 27(8): 988-993.
[2] Shokati T, Drake S H, Zhao W, et al. Structural Identification of Zotarolimus (ABT-578) Metabolites Generated by Human Liver Microsomes Using Ion-Trap and High-Resolution Time-of-Flight Mass Spectrometry in Combination with the Analysis of Fragmentation Patterns[J]. Metabolites, 2023, 13(10): 1093.
[3] Burke S E, Kuntz R E, Schwartz L B. Zotarolimus (ABT-578) eluting stents[J]. Advanced drug delivery reviews, 2006, 58(3): 437-446.
[4] Chen Y W, Smith M L, Sheets M, et al. Zotarolimus, a novel sirolimus analogue with potent anti-proliferative activity on coronary smooth muscle cells and reduced potential for systemic immunosuppression[J]. Journal of cardiovascular pharmacology, 2007, 49(4): 228-235.
[5] Steinfeld D S, Liu A P, Hsu S H, et al. Comparative assessment of transient exposure of paclitaxel or zotarolimus on in vitro vascular cell death, proliferation, migration, and proinflammatory biomarker expression[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 60(2): 179-186.
[6] Chang G R, Kuo C Y, Tsai M Y, et al. Anti-cancer effects of zotarolimus combined with 5-fluorouracil treatment in HCT-116 colorectal cancer-bearing BALB/c nude mice[J]. Molecules, 2021, 26(15): 4683.
[7] Wu C F, Wu C Y, Chiou R Y Y, et al. The anti-cancer effects of a zotarolimus and 5-fluorouracil combination treatment on A549 cell-derived tumors in Balb/c nude mice[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(9): 4562.