Alagebrium chloride (ALT711)はチアゾリウム誘導体であり、終末糖化産物（AGE）架橋を破壊する。Alagebrium chlorideは、拡張期心不全、動脈硬化、糖尿病性腎症、高血圧の治療に関する研究に使われている[1][2]。
体外で、様々な濃度のグルコースまたはリボースで糖化されたコラーゲンゲルで、ヒト乳癌MDA-MB-231細胞を包埋した。培地で、サンプルを1mM Alagebrium chlorideで一晩中約16時間処理した。糖化による、細胞の広がり、収縮性、移動速度、移動距離、運動率の増加は、Alagebrium chlorideで阻害し、AGEsを破壊する[3]。完全成長培地で、ラット心筋細胞を、AGEウシ血清アルブミンまたはAlagebrium chloride (10mg/L)で48時間処理した。Alagebrium chlorideは、増加した酸化ストレスを阻害することで、AGEs処理の心筋細胞に対して、保護作用を発揮する[4]。
体内で、ストレプトゾトシン誘発の糖尿病ラットを、10mg/kg Alagebrium chlorideで4週間処理した。Alagebrium chlorideを粉砕された標準飼料と混合し、0.015% (wt/wt)の最終濃度にした。糖尿病ラットにおけるAlagebrium chlorideの処理は、新生内膜肥大を著しく阻害し、結合組織と細胞外マトリックスの形態の増加を阻害した[5]。野生型とRAGE-/- C57BL/6J糖尿病マウスをランダムに分け、1mg/kg/日のAlagebrium chlorideを24週間経口投与した。Alagebrium chlorideは、糖尿病によるアルブミン尿、糸球体硬化症、尿細管間質拡張を著しく軽減し、腎臓ミトコンドリアATP産生を回復させ、細胞質とミトコンドリアのスーパーオキシド生成を減らした[6]。雌の非肥満糖尿病(NOD)マウスには、生後50から100日目まで、処理しなかったか、或いは、Alagebrium chloride (1mg/kg/日)を50日間、毎日皮下注射した。Alagebrium chlorideの療法は、糖尿病の発症年齢を僅かに遅延させたが、発症率を変えなかった。雄のNODShiLtマウスには、生後50日目から、Alagebrium chloride (1mg/kg/日)を28-32日間皮下注射した。Alagebrium chlorideの短期処理は、インスリンの分泌を僅かに増やす[7]。
References:
[1] William C Little W C, Zile M R, Kitzman D W, et al. The effect of alagebrium chloride (ALT-711), a novel glucose cross-link breaker, in the treatment of elderly patients with diastolic heart failure. J Card Fail. 2005 Apr;11(3):191-5.
[2] Wang H F, Weihrauch D, Kersten J R, et al. Alagebrium inhibits neointimal hyperplasia and restores distributions of wall shear stress by reducing downstream vascular resistance in obese and diabetic rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2015 Oct;309(7):H1130-40.
[3] Rowe M M, Wang W J, Taufalele P V, Reinhart-King C A. AGE-breaker ALT711 reverses glycation-mediated cancer cell migration.Soft Matter. 2022 Nov 16;18(44):8504-8513.
[4] Guo Y, Lu M, Qian J, Cheng Y L. Alagebrium chloride protects the heart against oxidative stress in aging rats. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 Jun;64(6):629-35.
[5] Kim J B, Song B W, Park S H, et al. Alagebrium chloride, a novel advanced glycation end-product cross linkage breaker, inhibits neointimal proliferation in a diabetic rat carotid balloon injury model. Korean Circ J. 2010 Oct;40(10):520-6.
[6] Tan A L Y, Sourris K C, Harcourt B E, et al. Disparate effects on renal and oxidative parameters following RAGE deletion, AGE accumulation inhibition, or dietary AGE control in experimental diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Mar;298(3):F763-70.
[7] Borg D J, Faridi P, Giam K L, et al. Short Duration Alagebrium Chloride Therapy Prediabetes Does Not Inhibit Progression to Autoimmune Diabetes in an Experimental Model. Metabolites. 2021 Jun 28;11(7):426.