Alirocumabはヒトモノクローナル抗体であり、プロタンパク質転換酵素サブチリシン/ケキシンタイプ9(PCSK9)に選択的に結合し、低密度リポタンパク質受容体（LDLR）との相互作用を阻害する[1]。Alirocumabは、高脂血症の補助療法に使われ、特定の患者で心血管事件のリスクを減らす[2]。PCSK9を遮断することで、AlirocumabはLDLRの分解を阻止し、よって肝細胞の表層のLDLRの数を増やし、血液の中の低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)のクリアランスを増強させる[3]。これらのメカニズムで、Alirocumabは、スタチンだけでは達成できない望ましいコントロールレベルの患者、または遺伝性高コレステロール血症（家族性高コレステロール血症など）を患う患者にとっての特効薬になった[4]。
体外で、HepG2細胞をAlirocumab (10μg/mL)で2時間処理し、1.0μg/mLのLPSで24時間培養した後、AlirocumabはLPSに誘発された炎症促進因子（TNFα、IL-1βとIL-6）の分泌を減らし、同時に、LPSに誘発されたp38-MAPK経路の活性化を減らした[5]。HepG2細胞をAlirocumab (10μg/mL)で48時間処理した結果、細胞内コレステロールレベルは著しく減り、同時に胆汁酸(BAs)の合成は増えた。更に、PCSK9の活性を阻害することで、AlirocumabはPPARαのリソソーム分解を減らし、よって細胞核におけるPPARαの発見を増やし、CYP7A1の転写を活性化し、コレステロールの胆汁酸への変換を促進した[6]。
体内で、35%のエタノール液体飲食を投与されたSprague-Dawleyラットに、Alirocumab (50mg/kg)を6週間、週に一回皮下注射した。Alirocumabは、エタノールに誘発された酸化ストレスマーカーである3-ニトロチロシン(3-NT)の脳内での発見を著しく減らし、エタノールに誘発された小膠細胞の集合を減らし、炎症促進のサイトカインとケモカイン(TNF, CCL2, CXCL3)の発見を減らした。Alirocumabは、エタノールに誘発された、脳血管内皮細胞の酸化ストレスと炎症を軽減し、付着分子（ICAM1, VCAM1, eSelectin）の発見を減らした[7]。12%のエタノール液体飲食を受けたSprague-Dawleyラットに、Alirocumab (50mg/kg)を皮下注射し、Alirocumabはエタノール誘発の肝細胞損傷のマーカー（ALTとAST）を著しく減らし、肝細胞におけるトリグリセリドの蓄積を減らし、脂質の代謝に関連する遺伝子（脂肪酸合成酵素FAS、PPARαとCPT1）の発見を改善した[8]。
References:
[1] Kang C. Alirocumab: Pediatric First Approval. Paediatr Drugs. 2024 Jul;26(4):469-474.
[2] Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99.
[3] Roth EM. Alirocumab for low-density lipoprotein cholesterol lowering. Future Cardiol. 2019 Jan;15(1):17-29.
[4] Tomlinson B, Hu M, Zhang Y, et al. Alirocumab for the treatment of hypercholesterolemia. Expert Opin Biol Ther. 2017 May;17(5):633-643.
[5] Miao M, Zhang XY, Yu HX, et al. Mechanisms underlying the effects of the conditional knockdown of hepatic PCSK9 in attenuating lipopolysaccharide-induced acute liver inflammation. Int J Biol Macromol. 2025 Feb;291:139066.
[6] Chen Z, Shao W, Li Y, et al. Inhibition of PCSK9 prevents and alleviates cholesterol gallstones through PPARα-mediated CYP7A1 activation. Metabolism. 2024 Mar;152:155774.
[7] Wagner J, Park LM, Mukhopadhyay P, Mavromatis LA, Hamandi AM, Rosoff DB, Vendruscolo LF, Koob GF, Pacher P, Lohoff FW. PCSK9 inhibition attenuates alcohol-associated neuronal oxidative stress and cellular injury. Brain Behav Immun. 2024 Jul;119:494-506.
[8] Lee JS, Mukhopadhyay P, Matyas C, et al. PCSK9 inhibition as a novel therapeutic target for alcoholic liver disease. Sci Rep. 2019 Nov 20;9(1):17167.