Propyl pyrazole triol (PPT)

Propyl pyrazole triol (PPT)は選択性のエストロゲン受容体α(ERα)作動剤であり、神経系でERα活性化を通じて、ニューロンを酸化ストレスと炎症損傷から保護できる^[1]。二つのERs (ERαとERβ)に対するPropyl pyrazole triolの結合親和性については、ERαに対しては400倍以上高かった^[2]。Propyl pyrazole triolは、エストラジオールみたいに、海馬体N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)受容体と、卵巣摘出のラットの皮質と線条体で、AMP活性化のタンパク質キナーゼ（AMPK）受容体を調節する^[3]。

体外で、成体したラットの背根神経節ニューロンを1, 10または100nM Propyl pyrazole triolに暴露した。1時間の処理は、AMPKのリン酸化を濃度依存的に上げ、24時間の10nM Propyl pyrazole triolへの暴露は、総神経突起伸展を著しく増やし、核活性転写因子3 (ATF3)の発見を上げ、ミトコンドリア機能の複数のパラメーターを改善した^[4]。100µM Propyl pyrazole triolで大動脈平滑筋細胞を処理した結果、環状グアノシン三リン酸(cGMP)を基礎レベルの0.84±0.28から2.05±0.3pmol/mgタンパクに引き上げ、50µM Propyl pyrazole triolは細胞内カルシウムシグナルを70.6±9.95%減らした^[5]。

体内で、卵巣摘出の2日後から、ラットには1mg/kg Propyl pyrazole triolを14日間毎日皮下注射し、その結果、子宮重量の損失を阻止し、線条体と側坐核で[³H]α-アミノ-3-ヒドロキシ-5-メチル-4-イソキサゾールプロピオン酸（AMPA）の増加を遮断し、前頭前皮質と線条体でGluR2 mRNAを減らした^[6]。交尾の29日前から、1mg/kg Fadrozoleを雄のラットに毎日1時間皮下注射し、13日目と29日目に、1mg/kg Propyl pyrazole triolを追加で単回皮下注射した結果、マウンティングが増えたが、性的満足に早く達した^[7]。

References:
[1] Zhang K, Hou B, Yan T, et al. Identification of therapeutic target genes for age-related hearing loss through systematic genome-wide mendelian randomization of druggable genes. Exp Gerontol. 2025;200:112676.
[2] Vijaykumar D, Al-Qahtani MH, Welch MJ, et al. Synthesis and biological evaluation of a fluorine-18 labeled estrogen receptor-alpha selective ligand: [18F] propyl pyrazole triol. Nucl Med Biol. 2003;30(4):397-404.
[3] Morissette M, Le Saux M, D'Astous M, et al. Contribution of estrogen receptors alpha and beta to the effects of estradiol in the brain. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108(3-5):327-338.
[4] Mishra P, Albensi BC, Fernyhough P. Estradiol activates the CaMKKβ/AMPK pathway to enhance neurite outgrowth in cultured adult sensory neurons. Mol Cell Neurosci. 2025;133:104008.
[5] Alda JO, Valero MS, Pereboom D, et al. Endothelium-independent vasorelaxation by the selective alpha estrogen receptor agonist propyl pyrazole triol in rat aortic smooth muscle. J Pharm Pharmacol. 2009;61(5):641-646.
[6] Le Saux M, Estrada-Camarena E, Di Paolo T. Selective estrogen receptor-alpha but not -beta agonist treatment modulates brain alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptors. J Neurosci Res. 2006;84(5):1076-1084.
[7] Corre PHC, Mainwaring JM, Peralta KKZ, et al. Low dose of propyl-pyrazole-triol, an agonist of estrogen receptor alpha, administration stimulates the Coolidge effect in fadrozole-treated male rats. Horm Behav. 2024;161:105520.