Tetrahydrofolic acid (L-5,6,7,8-Tetrahydrofolic acid)はビタミンB9（葉酸またはプテロイル-L-グルタミン酸）の誘導体であり、メチルテトラヒドロ葉酸によるインドールアミンのメチル化で形成し、メチルテトラヒドロ葉酸依存性メチルトランスフェラーゼで阻害作用を発揮し、Ki値は0.1mMである[1][2]。Tetrahydrofolic acidは、チロシナーゼの自殺性基質として機能し、l-チロシンとl-DOPA（o-ドーパキノン）などの基質と酵素の作用で生成されたo-キノンを減らし、よって酵素による褐変を阻害した[3]。
体外で、ラット褐色細胞腫PC12細胞を、凝集体溶液（10μL/ウェル）で48時間培養した。事前形成された凝集体は、テトラヒドロ葉酸のある/ない状態で、50μMのαSを混合することで（αS: テトラヒドロ葉酸のモル比は 1:0.5、1:1、1:2。25、50、100μMに等しい）、またはテトラヒドロ葉酸と25μMのAβ40またはAβ42を指定のモル比（1:1、1:2、1:3。25、50、75μMに等しい）で混合することで生成した。Tetrahydrofolic acidは、αS凝集体の細胞毒性を用量依存的に軽減し、Aβ誘発の細胞毒性に対しても似たような阻害作用を持つ[4]。37℃、体外で、密封されたクライオバイアルで、Adh5−/−, FancC−, FancF−/−と野生型のDT40骨髄細胞をTetrahydrofolic acid (0-250µM)に4時間暴露した。これらの細胞の生存率は速やかに落ちた。Tetrahydrofolic acidは、Fanconi貧血DNA修復経路またはAdh5欠損の細胞に対して細胞毒性を示す[5]。
体内で、1匹あたり、0.5mgまたは1.5mgのTetrahydrofolic acidを、X線照射のICR-JCLマウスに腹腔内注射した。Tetrahydrofolic acid処理のグループで、動物の死亡の発生時刻が著しく遅延した。更に、Tetrahydrofolic acidの処理は、最終生存率を、対照の50%から70% (0.5mg群)に、または75% (1.5mg群)に増やした[6]。
References:
[1] Tjong E, Dimri M, Mohiuddin S S. Biochemistry, Tetrahydrofolate. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan.
[2] Lin R L, Narasimhachari N. Tetrahydrofolic acid: an inhibitor of the methyltetrahydrofolic acid-mediated methylation of indolethylamines. Biochim Biophys Acta. 1975 Apr 7;385(2):268-74.
[3] Molina F G, Muñoz-Muñoz J L, Martínez-Ortiz F, et al. Tetrahydrofolic Acid is a potent suicide substrate of mushroom tyrosinase. J Agric Food Chem. 2011 Feb 23;59(4):1383-91.
[4] Wang W Q, Wu X M, Zhang Q F, et al. Tetrahydrofolic acid accelerates amyloid fibrillization, decreases cytotoxic oligomers and suppresses their toxicity. Int J Biol Macromol. 2025 Feb:290:139041.
[5] García-Calderón C B, Bejarano-García J A, Tinoco-Gago I, et al. Genotoxicity of tetrahydrofolic acid to hematopoietic stem and progenitor cells. Cell Death Differ. 2018 Nov;25(11):1967-1979.
[6] Okazaki M, Sato F, Shikita M, Akaboshi S. Therapeutic effect of tetrahydrofolic acid in midlethally x-irradiated mice. Chem Pharm Bull (Tokyo). 1971 Jun;19(6):1173-7.