VY-3-135は有力で経口安定性のACSS2阻害剤であり、IC50値は44±3.85nMであり、水溶性は21.7μMである[1]。VY-3-135は現在、抗乳癌実験と誘導体スクリーニングアッセイに使われている[2-3]。
体外では、100μMでのVY-3-135の48時間処理の結果、MDA-MB-231BR細胞と4T1細胞の増殖と細胞生存率を著しく阻害した[4]。
体内では、30日間毎日VY-3-135(100mg/kg)を経口投与した結果、乳癌異種移植のマウスモデルで、腫瘍の成長を著しく阻害し、生存率を明らかに改善し、その結果、免疫細胞の浸潤と活性化を増強させ、インターフェロンシグナル伝達の発見を上昇させた[5]。
References:
[1] Miller K D, Pniewski K, Perry C E, et al. Targeting ACSS2 with a transition-state mimetic inhibits triple-negative breast cancer growth[J]. Cancer research, 2021, 81(5): 1252-1264.
[2] Miller K D, Schug Z T. Targeting acetate metabolism: Achilles’ nightmare[J]. British journal of cancer, 2021, 124(12): 1900-1901.
[3] Hlavaty S I, Salcido K N, Pniewski K A, et al. ACSS1-dependent acetate utilization rewires mitochondrial metabolism to support AML and melanoma tumor growth and metastasis[J]. Cell reports, 2024, 43(12).
[4] Esquea E M, Ciraku L, Young R G, et al. Selective and brain-penetrant ACSS2 inhibitors target breast cancer brain metastatic cells[J]. Frontiers in pharmacology, 2024, 15: 1394685.
[5] Miller K D, O’Connor S, Pniewski K A, et al. Acetate acts as a metabolic immunomodulator by bolstering T-cell effector function and potentiating antitumor immunity in breast cancer[J]. Nature cancer, 2023, 4(10): 1491-1507.