Emixustat (ACU-4429) es un modulador del ciclo visual de moléculas pequeñas que inhibe el complejo isomerasa. Como inhibidor de la isomerasa del ciclo visual, el valor de IC50 es de 4.4 nM[1].
Emixustat inhibe fuertemente la producción de 11-cis-retinol con un valor de IC50 de 232±3 nM[2]. Una reducción dependiente de la concentración de la producción de 11-cis-ROL (i.e., inhibición de la actividad de la isomerasa RPE65) por emixustat(10-5 to 10-10 M)[1].
Se descubrió que emixustat(0.01-3.0 mg/kg; p.o) reduce la producción de cromóforo visual (retiniano 11-cis) en ratones de tipo salvaje después de una sola dosis oral (ED50 = 0.18 mg/kg) [1]. En 40 subjetos (edad media, 38 años) Emixustat (n = 30) (5, 10, 20, 30, o 40 mg; 14 días) se absorbió rápidamente (mediana T(máx), 3.0-5 horas) y se eliminó fácilmente (t media(1/2), 4.6-7.9 horas), y la C media(máx) generalmente aumentó en proporción a la dosis. Los eventos adversos sistémicos fueron mínimos[3]. Emixustat reduce significativamente la permeabilidad después de la reperfusión de isquemia (IR) en la permeabilidad vascular en ratones[4].
References:
[1]. Bavik C, Henry SH, et,al.Visual Cycle Modulation as an Approach toward Preservation of Retinal Integrity. PLoS One. 2015 May 13;10(5):e0124940. doi: 10.1371/journal.pone.0124940. PMID: 25970164; PMCID: PMC4430241.
[2]. Kiser PD, Zhang J, et,al.Catalytic mechanism of a retinoid isomerase essential for vertebrate vision. Nat Chem Biol. 2015 Jun;11(6):409-15. doi: 10.1038/nchembio.1799. Epub 2015 Apr 20. PMID: 25894083; PMCID: PMC4433804.
[3].Kubota R, Al-Fayoumi S, et,al. Phase 1, dose-ranging study of emixustat hydrochloride (ACU-4429), a novel visual cycle modulator, in healthy volunteers. Retina. 2014 Mar;34(3):603-9. doi: 10.1097/01.iae.0000434565.80060.f8. PMID: 24056528.
[4].Dreffs A, Lin CM, et,al. All-trans-Retinaldehyde Contributes to Retinal Vascular Permeability in Ischemia Reperfusion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Jun 3;61(6):8. doi: 10.1167/iovs.61.6.8. PMID: 32492112; PMCID: PMC7415894.