Zotarolimus(ABT-578) es un inmunosupresor que inhibe la unión a la inmunofilina FKBP12 con una IC50 de 2.8±0.16nM[1]. Zotarolimus une a la proteína de inmunoafinidad FKBP12 para formar el complejo Zotarolimus-FKBP12, que inhibe la diana manífera de la rapamicina (mTOR) y regula el metabolismo intracelular[2]. Zotarolimus se ha empleado en el desarrollo de nuevos stentes libreadores de fármacos para prevenir la restenosis coronaria[3].
In vitro, el tratamiento con Zotarolimus durante 48h inhibió la proliferación de células musculares lisas de la arteria coronaria humana (HCASMC), con un valor de IC50 de 0.8nM[4]. La administración de 1µM de Zotarolimus durante 48 horas inhibió la migración de células endoteliales de la arteria coronaria humana (HCAECs) y redujo la expresión de citocinas proinflamatorias[5].
In vivo, el tratamiento con Zotarolimus por vía intraperitoneal a dosis de 2mg/kg/día durante 3 semanas suprimió el crecimiento tumoral en un modelo murino de xenoinjertos con células HCT-116 [6]. La administración combinada de Zotarolimus (2mg/kg/día) y 5-fluorouracil (100mg/kg/semana) por víay intraperitoneal durante 3 semanas inhibió la progresión del adenocarcinoma pulmonar en el modelo murino de xenoinjertos con células A549 y suprimió la expresión de IL-1β y TNF-α[7].
References:
[1] Garcia-Touchard A, Burke S E, Toner J L, et al. Zotarolimus-eluting stents reduce experimental coronary artery neointimal hyperplasia after 4 weeks[J]. European heart journal, 2006, 27(8): 988-993.
[2] Shokati T, Drake S H, Zhao W, et al. Structural Identification of Zotarolimus (ABT-578) Metabolites Generated by Human Liver Microsomes Using Ion-Trap and High-Resolution Time-of-Flight Mass Spectrometry in Combination with the Analysis of Fragmentation Patterns[J]. Metabolites, 2023, 13(10): 1093.
[3] Burke S E, Kuntz R E, Schwartz L B. Zotarolimus (ABT-578) eluting stents[J]. Advanced drug delivery reviews, 2006, 58(3): 437-446.
[4] Chen Y W, Smith M L, Sheets M, et al. Zotarolimus, a novel sirolimus analogue with potent anti-proliferative activity on coronary smooth muscle cells and reduced potential for systemic immunosuppression[J]. Journal of cardiovascular pharmacology, 2007, 49(4): 228-235.
[5] Steinfeld D S, Liu A P, Hsu S H, et al. Comparative assessment of transient exposure of paclitaxel or zotarolimus on in vitro vascular cell death, proliferation, migration, and proinflammatory biomarker expression[J]. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2012, 60(2): 179-186.
[6] Chang G R, Kuo C Y, Tsai M Y, et al. Anti-cancer effects of zotarolimus combined with 5-fluorouracil treatment in HCT-116 colorectal cancer-bearing BALB/c nude mice[J]. Molecules, 2021, 26(15): 4683.
[7] Wu C F, Wu C Y, Chiou R Y Y, et al. The anti-cancer effects of a zotarolimus and 5-fluorouracil combination treatment on A549 cell-derived tumors in Balb/c nude mice[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2021, 22(9): 4562.