NGI-1 (ML414) هو مثبط فعال إنزيم أوليجوساكاريل ترانسفيراز (OST) . يثبط NGI-1 بشكل انتقائي وحدات فرعية في مركب إنزيم أوليجوساكاريل ترانسفيراز (OST)، مما يمنع عملية الجليكوزيل المرتبط بـN للبروتينات. يتم استخدام NGI-1 بشكل دائم لدراسة التنظيم للبروتينات المعتمدة على الجليكوزلة مثل EGFR في خلايا الورم وله بعض الإمكانات المضادة للورم.
في خلايا PC9، قلل NGI-1 (10μM; 48h) التكاثر لخطوط خلية PC9 الأبوية والمعبرة بـT790M بحوالي 90% [5]. في خلايا HEK293، علاج NGI-1 (5μM; 60min) يؤدي إلى خلل معتمد على أنواع الخلايا لـHSV-1 [2]. في خلايا Caco2، لـNGI-1 (1μM, 5μM; 3d) تأثير مثبط ملحوظ على SARS-CoV-2 [6]. في خلايا SKMG3، يعطل NGI-1 (10μM; 48h) إشارة RTK في خلايا الورم الأرومي الدبقي.
في نموذج زراعة الخلايا الحرشفية الفموية، التثبيط المرتبط لجليكوزلة EREG من خلال استهداف NGI-1 (10mg/kg; ip; 14d) يقوي بشكل ملحوظ الفعالية لمثبطات مضادة لـPDL1 في الجسم الحي. في نموذج زراعة سرطان الغدة الحالّة للرئة، كان حجم الورم وزون رطب للفئران المعالجة بـNGI-1 (20mg/kg; ip; 24d) أصغر بشكل ملحوظ من تلك الموجودة في مجموعة التحكم بـDMSO عند النقطة النهاية. في الفئران العارية CD24-WT، علاج NGI-1 (20mg/kg; ip; 24d) ثبط بشكل ملحوظ نمو الورم.
References:
[1]. Rinis N, Golden JE, Marceau CD, et al. Editing N-glycan site occupancy with small-molecule oligosaccharyltransferase inhibitors. Cell chemical biology. 2018 Oct 18; 25(10): 1231-1241.
[2]. Lu H, Cherepanova NA, Gilmore R, et al. Targeting STT3A-oligosaccharyltransferase with NGI-1 causes herpes simplex virus 1 dysfunction. The FASEB Journal. 2019 Feb 27;33(6):6801.
[3]. Harada Y, Ohkawa Y, Kizuka Y, et al. Oligosaccharyltransferase: a gatekeeper of health and tumor progression. International journal of molecular sciences. 2019 Dec 2; 20(23): 6074.
[4]. Cao Y, Yi W, Zhu Q. Glycosylation in the tumor immune response: the bitter side of sweetness: Glycosylation in the tumor immune response. Acta Biochimica et Biophysica Sinica. 2024 Jun 28; 56(8): 1184.
[5]. Lopez Sambrooks C, Baro M, Quijano A, et al. Oligosaccharyltransferase inhibition overcomes therapeutic resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer research. 2018 Sep 1; 78(17): 5094-5106.
[6]. Huang YJ, Zhao H, Huang X, et al. Identification of oligosaccharyltransferase as a host target for inhibition of SARS-CoV-2 and its variants. Cell Discovery. 2021 Nov 30; 7(1): 116.
[7]. Baro M, Lopez Sambrooks C, Quijano A, et al. Oligosaccharyltransferase inhibition reduces receptor tyrosine kinase activation and enhances glioma radiosensitivity. Clinical Cancer Research. 2019 Jan 15; 25(2): 784-795.
[8]. Xu S, Wang H, Zhu Y, et al. Stabilization of EREG via STT3B-mediated N-glycosylation is critical for PDL1 upregulation and immune evasion in head and neck squamous cell carcinoma. International Journal of Oral Science. 2024 Jul 1; 16(1): 47.
[9]. Cheng J, Xia L, Hao X, et al, Tavolari S. Targeting STT3A produces an anti-tumor effect in lung adenocarcinoma by blocking the MAPK and PI3K/AKT signaling pathway. Translational Lung Cancer Research. 2022 Jun; 11(6): 1089.
[10]. Wang J, Zhang HM, Zhu GH, et al. STT3-mediated aberrant N-glycosylation of CD24 inhibits paclitaxel sensitivity in triple-negative breast cancer. Acta Pharmacologica Sinica. 2025 Apr; 46(4): 1097-1110.