BOS-318 est un inhibiteur de la furine qui pénètre facilement dans les cellules, très puissant et hautement sélectif (IC50=1.9nM)[1-2]. BOS-318 est utilisé à rechercher la maladie pulmonaire liée à la mucoviscidose (CF), peut servir de traitement complémentaire aux modulateurs de CFTR comme ETI[3-4].
Le traitement in vitro avec BOS-318 (0.3µM) aux cellules épithéliales bronchiques humaines (CF HBECs) différeciées de patients atteints de mucoviscidose pendant 2 ou 48 heures réduit fortement l'absorption de sodium par le canal sodique épithélial (ENaC). Si on prétraite ces cellules avec BOS-318 (0.3µM) pendant 2 ou 48h, avant de les stimuler avec de l'élastase neutrophile (NE; 2.5µg/mL) ou du surnageant de crachat de patients atteints de mucoviscidose, BOS-318 protège ENaC contre l'activation par NE. Traiter les cellules CuFi-1 avec BOS-318 (0.001–1µM) pendant 72h les protège, de manière dépendante de la dose, contre la cytotoxicité de l'exotoxine A (PEA; 500ng/mL) de Pseudomonas aeruginosa[5]. Dans les lignées de mélanime humain mutées pour BRAF (A375M6 et M21), un traitement de 24h avec BOS-318 (5nM) réduit l'expression du TGFβ1 et de la protéine SMAD2 phosphorylée. Associé à la pirfénidone (8,1mM), BOS-318 augmente de manière synergique l'expression de la protéine p21, augmente la proportion de cellules qui entrent en apoptose tardive[6].
Chez les rats, dans un modèle de lésion pulmonaire aiguë induite par Pseudomonas aeruginosa (PA103) ou son exotoxine A (Exo-A), une seule administration de BOS-318 (5mM; i.p.; 200µL; et 0.874mM; intratrachéale; 50µL) une heure avant l'infection améliore significativement la durée de vie à 96 heures post-infection, atténue l'hypothermie et la perte de poids, réduit les protéines et les cytokines inflammatoires dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF), accélère la clairance bactérienne[7]. Chez les rats adultes C57BL/6, une seule dose orale de BOS-318 (10mg/kg) administrée 24h avant les expériences électrophysiologiques inhibe significativement l'activité de la furine dans les tissus, empêche la potentialisation de la transmission neuromusculaire induite par l'agoniste de PAR1, TFLLR-NH2[8].
References:
[1] Douglas LEJ, Reihill JA, Martin SL. BOS-318 treatment enhances elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor-mediated improvements in airway hydration and mucociliary transport. ERJ Open Res. 2025 Feb 25;11(1):00445-2024.
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[3] Ducrocq GP, Anselmi L, Stella SL Jr, et al. Inhibition and potentiation of the exercise pressor reflex by pharmacological modulation of TRPC6 in male rats. J Physiol. 2025 Sep;603(18):5027-5052.
[4] Ridgway H, Orbell JD, Matsoukas MT, et al. W254 in furin functions as a molecular gate promoting anti-viral drug binding: Elucidation of putative drug tunneling and docking by non-equilibrium molecular dynamics. Comput Struct Biotechnol J. 2023 Sep 9;21:4589-4612.
[5] Douglas LEJ, Reihill JA, Ho MWY, et al. A highly selective, cell-permeable furin inhibitor BOS-318 rescues key features of cystic fibrosis airway disease. Cell Chem Biol. 2022 Jun 16;29(6):947-957.e8.
[6] Marchese M, La Regina G, Amato R, et al. The unexplored mechanism of antitumoral effect of pirfenidone in melanoma cells. Sci Rep. 2025 Aug 1;15(1):28071.
[7] Bernard O, Kwon M, Looney MR, et al. Furin Inhibition Protects Against Acute Lung Injury in a Mouse Model of Pseudomonas Aeruginosa Infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2026 Feb 15:aanag024.
[8] Molchanova, A.I., Shepelev, E.I., Gaydukov, A.E. PAR1-Mediated Retrograde Action of Brain-Derived Neurotrophic Factor and Its Prodomain in Mature Mouse Motor Synapses is Provided by Furin Activity. Neurochem J. 2025; 19: 717–727.