C29

C29 est un inhibiteur du récepteur Toll-apparenté 2 (TLR2). C29, a inhibé la signalisation TLR2/1 et TLR2/6 qui est induite par les agonistes synthétiques et bactériens de TLR2 dans les cellules humaines HEK-TLR2 et THP-1, mais seulement la signalisation TLR2/1 dans les macrophages murins. C29 n'a pas réussi à inhiber la signalisation induite par l'autres agonistes de TLR et TNF-α. La mutagenèse des résidus de la poche de la boucle BB a révélé un rôle indispensable pour la signalisation TLR2/1, mais pas pour TLR2/6, a suggéré les rôles divergents^[1].

C29 a inhibé l'activation de NF-κB TLR2/1-médiée (IC₅₀ 0.87µM), et a inhibé l'hétérodimère TLR2/6, ce que le valeur d' IC₅₀ est 23µM ^[2]. C29 et l'o-vanilline peuvent fonctionner par cibler spécifiquement la poche de la boucle BB du domaine TIR de TLR2, modifier sa fonction et/ou sa position^[1].

Les rats ont été prétraités par C29 avant l'administration d'antigène e de l'hépatite B (HBeAg), afin de vérifier les rôles de TLR-2 in vivo, l'expression de IL-6, TNF-α, et CCL-2 a été significativement réduite, mais IL-10 a été surexprimé dans le foie^[3]. C29 n'a pas affecté l'accumulation lipidique, mais les effets d'inhibition de l'adipogenèse de l'exopolysaccharide (EPS) ont été considérablement réduits dans le groupe traité par C29. Les résultats ont présenté que l'activation de la voie de signalisation AMPK par EPS a été bloquée au début (jour 4) de la différenciation adipogénique. L'expression de TLR2 et de la réponse primaire 88 (MyD88) de la différenciation myéloïde est inhibée par C29, ce qui indique que EPS active la voie de signalisation AMPK par interagir avec TLR2, ainsi donc, inhibe l'adipogenèse^[4].

References:
[1]. Mistry P, Laird MH, Schwarz RS, Greene S, Dyson T, Snyder GA, et al. Inhibition of TLR2 signaling by small molecule inhibitors targeting a pocket within the TLR2 TIR domain. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112(17):5455-60. doi:10.1073/pnas.1422576112
[2]. Grabowski, M.; Murgueitio, M.S.; Bermudez, M.; Wolber, G.; Weindl, G. The novel small-molecule antagonist MMG-11 preferentially inhibits TLR2/1 signaling. Biochem. Pharmacol. 2020, 171, 113687.
[3]. Xie X, Lv H, Liu C, Su X, Yu Z, Song S, et al. HBeAg Mediates Inflammatory Functions of Macrophages by TLR2 Contributing to Hepatic Fibrosis. BMC Med (2021) 19:247. doi: 10.1186/s12916-021-02085-3
[4]. Lee, J.; Park, S.; Oh, N.; Park, J.; Kwon, M.; Seo, J.; Roh, S. Oral intake of Lactobacillus plantarum L-14 extract alleviates TLR2-and AMPK-mediated obesity- associated disorders in hight-fat-diet-induced obese C57BL/6J mice. Cell Prolif. 2021, 54, e13039