Fosbretabulin (Combretastatin A4 Phosphate (CA4P)) Disodiumest un médicament déstablilisateur des microtubules, une prodrogue hydrosoluble de la combrétastatine A4(CA4)[1]. Fosbretabulin Disodium peut être déphosphorylé dans l'organisme pour former le métabolite actif CA4, qui favorise la dépolymérisation des microtubules et induit ainsi un arrêt du cycle cellulaire en phase G2/M [2]. Fosbretabulin Disodium est largement utilisé pour induire la nécrose tumorale et est employé comme adjuvant dans le développement de nouvelles thérapies combinées[3].
In vitro,un traitement à Fosbretabulin Disodium pendant 48 heures a significativement inhibé la prolifération des cellules HepG2, Bel-7402 et MCF-7, avec des valeurs d' IC50 respectives de 0.002μM, 0.04μM et 0.011μM[4]. Un traitement à Fosbretabulin Disodium à 1µM pendant 30min a perturbé le squelette de microtubules de cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVECs) et a modifié la morphologie cellulaire[5].
In vivo, l'administration de Fosbretabulin Disodium par bolus intraveineux caudal (60mg/10ml/kg; intervalle de 24h ; quatres doses) a provoqué une nécrose multifocale, une infiltration de cellules inflammatoires et une télangiectasie dans le myocarde de rats [6]. Une injection intrapéritonéale unique de Fosbretabulin Disodium à une dose de 100mg/kg pendant 30min a entraîné une diminution rapide de la perfusion tumorale, survie d'une baisse subséquente de la pression du liquide interstitiel dans un modèle murin de cancer du sein C3H [7]. Une injection intraveineuse unique de Fosbretabulin Disodium (10mg/kg) combinée à une irradiation par rayon γ à faible dose (0.20Gy; 0.685rad/sec) pendant 24 heures a inhibé le développement du carcinome hépatocellulaire induit par N-nitrosodiéthylamine (NDEA) chez le rat, en régulant à la baisse l'expression de CD31 et l' expression génique de ROCK1 et de VEGF[8].
References:
[1] Smolarczyk R, Czapla J, Jarosz-Biej M, et al. Vascular disrupting agents in cancer therapy[J]. European journal of pharmacology, 2021, 891: 173692.
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[5] Kanthou C, Tozer G M. The tumor vascular targeting agent combretastatin A–4-phosphate induces reorganization of the actin cytoskeleton and early membrane blebbing in human endothelial cells[J]. Blood, The Journal of the American Society of Hematology, 2002, 99(6): 2060-2069.
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[8] Alghzzawy Z M, Elmaghraby T K, El-Hamid Hagag S A, et al. Combretastatin A-4 disodium phosphate and low dose gamma irradiation suppress hepatocellular carcinoma by downregulating ROCK1 and VEGF gene expression[J]. Molecular biology reports, 2020, 47(3): 1883-1893.