Herbacetin

Herbacetin, un composé naturel présent dans le lin et d'autres plantes, est un inhibiteur allostérique efficace et non toxique de l'ornithine décarboxylase(ODC). ODC est une enzyme limitante dans la première étape de la biosynthèse des polyamines, laquelle est associée à la croissance cellulaire et à la formation tumorale. Herbacetin exerce une activité anticancéreuse puissante dans le lignées cellulaires de cancer du côlon à forte expression d'ODC par liaison à l'aspartate 44 d'ODC^[1]. Herbacetin produit également des effets anti-inflammatoires puissants par inhibition de la libération de cytokines pro-inflammatoires TNF-α et IL-1β et par réduction de la production d'oxyde nitrique (NO) cellulaire, et elle présente des propriétés antihyperglycémiantes et antihyperlipidémiques^[2][3]. Herbacetin est aussi un inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP) qui inhibe CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 et CYP2E1 de manière mixte et bloque de façon non compétitive CYP2D6, avec des valeur d' IC₅₀ inférieures à 10μM pour chaque isoenzyme testée^[4].

In vitro, Herbacetin (5-30μM; 48h) a inhibé la prolifération et a augmenté le temps de doublement des cellules de cancer du côlon (HCT116, DLD1 et HT29) de manière dose-dépendante, en particulier dans les cellules HCT116 qui expriment des niveaux élevés d'ODC^[1]. Herbacetin (5-30μM; 48h) a inhibé de façon dose-dépendante l'activité d'ODC dans la lignée cellulaire HCT116, ce qui a entraîné la suppression ainsi l'activité rapportrice du facteur de transcription activateur protéique-1 (AP-1) de la kinase MAP^[1].

In vivo, le traitement par Herbacetin (0.4 and 2mg/kg; i.p.; 3 fois par semaine durant 8 semaines) a supprimé de manière significative le nombre de polypes, leur taille et l'activité d'ODC, et a nettement diminué les taux de putrescine et de spermidine chez les souris APC^Min/+, chez lesquelles l'expression d'ODC est régulée à la hausse dans le tissu intestinal, sans signes évidents de toxicité ni perte de poids corporel importante^[1]. Un traitement par Herbacetin (0.4 et 2mg/kg; i.p.; 3 fois par semaine durant 2 semaines) a fortement supprimé la croissance tumorale de plus de 70% et a nettement diminué l'expression des ERK phosphorylées et de RSK chez des souris xénogreffées avec des cellules de cancer du colôn HCT116^[1]. Herbacetin (100mg/kg; p.o.; 5 fois par semaine durant 18 jours) a signficativement supprimé la croissance tumorale et les ERK et RSK phosphorylées chez des souris xénogreffées avec des cellules de cancer du colôn HCT116^[1].

References:
[1] Kim DJ, Roh E, Lee MH, et al. Herbacetin Is a Novel Allosteric Inhibitor of Ornithine Decarboxylase with Antitumor Activity. Cancer Res. 2016;76(5):1146-1157.
[2] Li, Liang et al. “Herbacetin inhibits RANKL-mediated osteoclastogenesis in vitro and prevents inflammatory bone loss in vivo.” European journal of pharmacology vol. 777 (2016): 17-25.
[3] Veeramani, Chinnadurai et al. “Herbacetin, a flaxseed flavonoid, ameliorates high percent dietary fat induced insulin resistance and lipid accumulation through the regulation of hepatic lipid metabolizing and lipid-regulating enzymes.” Chemico-biological interactions vol. 288 (2018): 49-56.
[4] Qian, Jianchang et al. “Herbacetin Broadly Blocks the Activities of CYP450s by Different Inhibitory Mechanisms.” Planta medica vol. 88,7 (2022): 507-517.