GW 6471

GW 6471 est un puissant antagoniste double PARα/γ avec une activité anti-proliférative in vivo et in vitro. Les valeurs IC50 de l'affinité de liaison de GW 6471 avec PPARα et PPARγ sont respectivement de 95,3 ± 42,0 nM et 39,4 ± 18,2 nM. GW 6471 peut être utilisé dans la recherche sur le cancer^[1-3].

GW 6471 inhibe la croissance (0,5 μM à 8 μM), la migration et l'invasion (0,5 μM à 10 μM) des cellules de mésothéliome humain et, à des concentrations plus élevées, réduit la viabilité de la lignée cellulaire de mésothéliome humain VGE62 et des lignées cellulaires de mésothéliome murin AB1 et AE17[1]. GW 6471 réduit la viabilité et la croissance des cellules HNPGL en induisant un arrêt du cycle cellulaire et une apoptose dépendante de la caspase avec des valeurs IC50 de 10 μM et 16 μM dans les cellules PTJ64i et PTJ86i, respectivement. L'effet de GW 6471 sur les cellules HNPGL est associé à l'inhibition de la voie de signalisation PI3K/GSK3β/β-caténine[2].

GW 6471 (20 mg/kg) a inhibé la croissance tumorale dans les modèles murins de xénogreffes de cellules Caki-1 et l'expression de c-Myc dans les tissus tumoraux des souris. Aucune toxicité n'a été observée à la dose de 20 mg/kg, et les fonctions rénales et hépatiques n'ont pas été affectées[3]. L'injection de GW6471 (10 μg) dans le cortex préfrontal médian de rats a retardé le début de la deuxième phase du comportement nociceptif induit par le formol[4].

References:
[1] Morales M L O, Rinaldi C A, de Jong E, et al. PPARα and PPARγ activation is associated with pleural mesothelioma invasion but therapeutic inhibition is ineffective[J]. Iscience, 2022, 25(1).
[2] Florio R, De Lellis L, di Giacomo V, et al. Effects of PPARα inhibition in head and neck paraganglioma cells[J]. PLoS One, 2017, 12(6): e0178995.
[3] Abu Aboud O, Donohoe D, Bultman S, Fitch M, Riiff T, Hellerstein M, Weiss RH. PPARα inhibition modulates multiple reprogrammed metabolic pathways in kidney cancer and attenuates tumor growth. Am J Physiol Cell Physiol. 2015 Jun 1;308(11):C890-8.
[4] Okine B N, Rea K, Olango W M, et al. A role for PPAR α in the medial prefrontal cortex in formalin‐evoked nociceptive responding in rats[J]. British journal of pharmacology, 2014, 171(6): 1462-1471.