Marimastat est un inhibiteur à large spectre des métalloprotéinases matricielles (MMP), actif par voie orale, dont les valeurs d'IC50 oscillent entre 3 et 13nM[1]. MMPs forment une famille d'enzymes protéolytiques dépendantes du zinc qui sont indispensables à la réparation et au remodelage tissulaire, interviennent dans bien les processus physiologiques (comprendre la cicatrisation des plaies, l'angiogenèse, la migration de cellule)[2]. Marimastat agit en bloquant les métastases de tumeur et l'angiogenèse, on l'utilise couramment à rechercher, à traiter les cancers pancréatiques et gastriques[3,4].
In vitro, les neurones hippocampiques de rat cultivés pendant sept jours sont pré-traités avec Marimastat (5nM, 0.5, 5, 40, et 100μM) pendant 30 minutes, puis stimulés par glutamate (50μM) pendant encore une demi-heure. A 0,5µM, Marimastat a inhibé le clivage de la nectine-3 lié à MMP-9; à 5µM, on obtient une inhibition totale de ce clivage de la nectine-3[5].
In vivo, les rats C57BL/6J ont été administrés avec Marimastat (100mg/kg; deux fois par jour) par gavage oral pendant une semaine, puis le traitement se poursuit en même temps qu'une exposition au tétrachlorure de carbone pendant six semaines. Par rapport au groupe témoin, la teneur relative en collagène (hydroxyproline) du foie augmente de 25%, et l'extérieur relative de fibrose passe de 3,1% à 4,2%[6]. Les rats C57BL/6 nourris avec un régime riche en graisses à 60% pendant neuf semaines (pour provoquer une stéatose hépatique) sont ensuite traités avec Marimastat (100mg/kg; deux fois par jour) par gavage oral pendant deux semaines, ce traitement a significativement réduit le niveau de glucose sanguin de grasse[7].
References:
[1] RASMUSSEN H S, MCCANN P P. Matrix metalloproteinase inhibition as a novel anticancer strategy: a review with special focus on batimastat and marimastat[J]. Pharmacology & Therapeutics, 1997, 75(1): 69-75.
[2] NAGASE H, VISSE R, MURPHY G. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs[J]. Cardiovascular Research, 2006, 69(3): 562-573.
[3] KIMATA M, OTANI Y, KUBOTA T, et al. Matrix metalloproteinase inhibitor, marimastat, decreases peritoneal spread of gastric carcinoma in nude mice[J]. Japanese Journal of Cancer Research, 2002, 93(7): 834-841.
[4] STEWARD W P. Marimastat (BB2516): current status of development[J]. Cancer Chemotherapy and Pharmacology, 1999, 43(Suppl 1): S56-S60.
[5] PIJET B, KONOPKA A, REJMAK E, et al. The matrix metalloproteinase inhibitor marimastat inhibits seizures in a model of kainic acid-induced status epilepticus[J]. Scientific Reports, 2020, 10(1): 21314.
[6] DE MEIJER V E, SVERDLOV D Y, POPOV Y, et al. Broad-spectrum matrix metalloproteinase inhibition curbs inflammation and liver injury but aggravates experimental liver fibrosis in mice[J]. PLoS One, 2010, 5(6): e11256.
[7] DE MEIJER V E, LE H D, MEISEL J A, et al. Tumor necrosis factor α-converting enzyme inhibition reverses hepatic steatosis and improves insulin sensitivity markers and surgical outcome in mice[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25587.