Migalastat (GR181413A) hydrochloride est un inhibiteur compétitif oral de α-galactosidase A, sa valeur d'IC50 est 0,04µM[1]. Migalastat hydrochloride cible la forme mutée de α-galactosidase A en se liant compétitivement à l'enzyme, favorisant le transport du mutant de α-galactosidase A anormal vers le lysosome et améliorant l'activité de l'enzyme qui traite le globotriaosylcéramide (GL-3)[2]. Migalastat hydrochloride a été largement utilisé pour augmenter le niveau de α-galactosidase A active et est employé dans le développement de nouvelles thérapies combinées[3].
In vitro, Migalastat hydrochloride (1000μM) associé à rhα-galactosidase A (0.5nM) et incubé pendant 5 heures avec des fibroblastes dérivés de patients atteints de la maladie de Fabry peut augmenter le niveau intracellulaire et l'activité de α-galactosidase A, ainsi que réduire le niveau de GL-3[4].
Le traitement in vivo avec Migalastat hydrochloride via l'administration orale à la dose de 100mg/kg/jour pendant 28 jours a entraîné une réduction significative du niveau de globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3) dans le rein, le coeur et la peau de rats hR301Q α-Gal A Tg/KO[5]. L'administration orale de 300 mg/kg de Migalastat hydrochloride (pendant 4 semaines) a significativement augmenté l'activité de α-galactosidase A chez les rats hR301Q α-Gal A Tg/KO et réduit le niveau de GL-3[6].
References:
[1] Lenders M, Menke E R, Brand E. Biochemical Amenability in Fabry Patients Under Chaperone Therapy—How and When to Test? M. Lenders et al[J]. BioDrugs, 2024, 38(6): 845-854.
[2] Giugliani R, Waldek S, Germain D P, et al. A Phase 2 study of migalastat hydrochloride in females with Fabry disease: selection of population, safety and pharmacodynamic effects[J]. Molecular genetics and metabolism, 2013, 109(1): 86-92.
[3] Warnock D G, Bichet D G, Holida M, et al. Oral migalastat HCl leads to greater systemic exposure and tissue levels of active α-galactosidase A in Fabry patients when co-administered with infused agalsidase[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e0134341.
[4] Benjamin E R, Khanna R, Schilling A, et al. Co-administration with the pharmacological chaperone AT1001 increases recombinant human α-galactosidase A tissue uptake and improves substrate reduction in Fabry mice[J]. Molecular Therapy, 2012, 20(4): 717-726.
[5] Young-Gqamana B, Brignol N, Chang H H, et al. Migalastat HCl reduces globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) in Fabry transgenic mice and in the plasma of Fabry patients[J]. PLoS One, 2013, 8(3): e57631.
[6] Khanna R, Soska R, Lun Y, et al. The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin reduces tissue globotriaosylceramide levels in a mouse model of Fabry disease[J]. Molecular Therapy, 2010, 18(1): 23-33.