MSI-1436 (Trodusquemine)
Catalog No.: GC32396Purity:>95.00%Synonyms: Trodusquemine; Aminosterol-1436
MSI-1436 (Trodusquemine) est un inhibiteur sélectif non compétitif de l'enzyme protéine tyrosine phosphatase 1B (PTB1B).
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Cas No.: 186139-09-3
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MSI-1436 (Trodusquemine) est un inhibiteur sélectif non compétitif de l'enzyme protéine tyrosine phosphatase 1B (PTB1B). L'IC50 de MSI-1436 est d'environ 1 µM, ce qui est 200 fois plus élevé que celui de TCPTP (IC50, 224 µM) [1]. De plus, il possède une activité antimicrobienne [6].
L'incubation de cellules HepG2 intactes avec 10 µM de MSI-1436 (Trodusquemine) a entraîné une inhibition de 53 % de l'activité phosphatase par rapport au contrôle (sans inhibiteur) [1]. MSI-1436 (Trodusquemine) est un inhibiteur "first-in-class" hautement sélectif de PTP1B qui peut traverser la barrière hémato-encéphalique pour supprimer l'alimentation et promouvoir la sensibilité à l'insuline et le contrôle glycémique dans les cellules neuronales cultivées [2]. L'inhibition sélective de PTP1B dans les cellules équines ASC EMS a considérablement amélioré la différenciation adipogénique en favorisant la prolifération cellulaire et en normalisant l'expression de C/EBPalpha, PPARγ. Les niveaux d'adiponectine sécrétée et de PPARγ ont également été montrés comme étant augmentés dans les cellules conditionnées par MSI-1436 (Trodusquemine), tandis que les niveaux totaux de leptine ont fortement diminué dans les mêmes conditions [4].
MSI-1436 (Trodusquemine) agit rapidement et entraîne une perte de poids significative après la première dose. Une condition préalable à une thérapie anti-obésité sûre et efficace est de réduire la graisse sans réduire la masse musculaire maigre. Les souris traitées par Trodusquemine n'ont pas montré de réduction du contenu protéique corporel total, mais des coussinets adipeux épididymaires plus petits, une réduction de la surface des adipocytes dans le tissu adipeux blanc et brun, et une réduction significative de la composition totale de la graisse corporelle. La perte de poids spécifique à la graisse sans cachexie observée avec MSI-1436 (Trodusquemine) pourrait expliquer la dépendance du pourcentage de perte de poids au poids corporel initial [1]. Une seule injection du médicament MSI-1436 (Trodusquemine) a diminué l'apport alimentaire chez les rats. Pour évaluer les effets de MSI-1436 (Trodusquemine) sur la fonction DAT, la voltamétrie cyclique à balayage rapide a été utilisée pour mesurer les changements de concentration de DA dans le striatum ventral. Ni la saline ni MSI-1436 (Trodusquemine) n'ont provoqué de changement significatif de l'ampleur de la libération évoquée par rapport aux valeurs de base, alors que le bupropion a entraîné une augmentation significative. MSI-1436 (Trodusquemine) est un traitement anti-obésité qui épargne le DAT [5]. MSI-1436 (Trodusquemine) a antagonisé la signalisation HER2, inhibé la tumorigenèse dans des xénogreffes et abrogé les métastases dans le modèle de souris NDL2 du cancer du sein, validant l'inhibition de PTP1B comme une stratégie thérapeutique dans le cancer du sein [7]. L'inhibiteur de PTP1B MSI-1436 (Trodusquemine) normalise l'activité de PTP1B, restaure la fonction de mGluR5 et atténue le phénotype anxieux chez les souris LMO4 KO [3].
References:
[1]: Lantz KA, Hart SG, et,al. Inhibition of PTP1B by trodusquemine (MSI-1436) causes fat-specific weight loss in diet-induced obese mice. Obesity (Silver Spring). 2010 Aug;18(8):1516-23. doi: 10.1038/oby.2009.444. Epub 2010 Jan 14. PMID: 20075852.
[2]: Qin Z, Pandey NR, et,al. Functional properties of Claramine: a novel PTP1B inhibitor and insulin-mimetic compound. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 27;458(1):21-7. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.01.040. Epub 2015 Jan 24. PMID: 25623533.
[3]: Qin Z, Zhou X, et,al. Chronic stress induces anxiety via an amygdalar intracellular cascade that impairs endocannabinoid signaling. Neuron. 2015 Mar 18;85(6):1319-31. doi: 10.1016/j.neuron.2015.02.015. Epub 2015 Mar 5. PMID: 25754825.
[4]: Bourebaba L, Kornicka-Garbowska K, et,al.MSI-1436 improves EMS adipose derived progenitor stem cells in the course of adipogenic differentiation through modulation of ER stress, apoptosis, and oxidative stress. Stem Cell Res Ther. 2021 Feb 3;12(1):97. doi: 10.1186/s13287-020-02102-x. PMID: 33536069; PMCID: PMC7860037.
[5]: Roitman MF, Wescott S, et,al. MSI-1436 reduces acute food intake without affecting dopamine transporter activity. Pharmacol Biochem Behav. 2010 Nov;97(1):138-43. doi: 10.1016/j.pbb.2010.05.010. Epub 2010 May 15. PMID: 20478327; PMCID: PMC2945616.
[6]: Shu Y, Jones SR, et,al. The synthesis of spermine analogs of the shark aminosterol squalamine. Steroids. 2002 Mar;67(3-4):291-304. doi: 10.1016/s0039-128x(01)00161-1. PMID: 11856553.
[7]: Krishnan N, Koveal D, et,al.Targeting the disordered C terminus of PTP1B with an allosteric inhibitor. Nat Chem Biol. 2014 Jul;10(7):558-66. doi: 10.1038/nchembio.1528. Epub 2014 May 20. PMID: 24845231; PMCID: PMC4062594.
Protocole (Protocol)
| Expériences cellulaires [1]: | |
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Lignées cellulaires |
Lignée cellulaire HepG2 |
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Méthode de préparation |
Les cellules HepG2 ont été prétraitées avec 10 µmol/l de MSI-1436 (Trodusquemine) ou de l'orthovanadate de sodium pendant 10 minutes à 37°C, puis incubées avec 10 mmol/l de pNPP pendant 30 minutes à 37°C. Les échantillons des surnageants ont été analysés spectrophotométriquement à OD405 pour le pNP hydrolysé, un produit final direct de l'activité phosphatase. |
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Conditions de réaction |
10 µmol/l MSI-1436 (Trodusquemine) pendant 10 min à 37°C |
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Domaines d'application |
Quantification de l'activité phosphatase mesurée dans des essais sur cellules intactes. L'incubation de cellules HepG2 intactes avec 10 umol/l de MSI-1436 (Trodusquemine) a entraîné une inhibition de 53% de l'activité phosphatase par rapport au contrôle (sans inhibiteur). |
| Expériences animales [1]: | |
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Modèles animaux |
Souris mâles AKR/J |
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Méthode de préparation |
Les souris mâles AKR/J ont été placées au hasard sur des régimes ad libitum de 10, 45 ou 60% de calories provenant des graisses. Après 14 semaines, les souris ont été réparties au hasard en trois groupes de traitement : MSI-1436 (Trodusquemine), véhicule ou pair-fed (PF). Les animaux PF ont été injectés avec du sérum physiologique et ont reçu la quantité de nourriture consommée quotidiennement par les animaux traités au trodusquemine. |
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Forme de dosage |
MSI-1436 (Trodusquemine) (dose initiale de 10 mg/kg suivie d'une injection intrapéritonéale de 5 mg/kg 3 fois par semaine) pendant 23 jours |
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Domaines d'application |
Les animaux traités avec le MSI-1436 (Trodusquemine) ont montré une perte de poids proportionnelle à leur poids avant traitement ; les souris les plus lourdes ont perdu un pourcentage plus important de leur poids corporel. |
| Expérience sur la kinase [1]: | |
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Méthode de préparation |
Les activités des kinases humaines ont été mesurées en utilisant KINOMEscan. En bref, 256 kinases marquées par ADN, des billes de ligand-affinité, et du MSI-1436 (Trodusquemine) (10 µmol/l) ont été incubés à température ambiante, lavés, puis éludés. Le titre phagique dans les éluats a été quantifié par PCR quantitative en temps réel. |
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Conditions de réaction |
10 µmol/l MSI-1436 (Trodusquemine) |
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Domaines d'application |
L'essai d'inhibition enzymatique a montré que le MSI-1436 (Trodusquemine) inhibait la PTP1B 200 fois plus de manière dose-dépendante que la TCPTP (IC50 = 1 umol/l contre 224 umol/l). |
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Références : [1] Lantz KA, Hart SG, et al. Inhibition de PTP1B par la trodusquemine (MSI-1436) entraîne une perte de poids spécifique aux graisses chez les souris obèses induites par un régime. *Obesity (Silver Spring)*. 2010 Aug;18(8):1516-23. doi: 10.1038/oby.2009.444. Epub 2010 Jan 14. PMID: 20075852. |
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Documents produit (Product Documents)
Purity:>95.00%Appearance:A solid
Données biologiques (Biological Data)
1 / 1
Propriétés chimiques (Chemical Properties)
N° CAS
186139-09-3
Synonymes
Trodusquemine; Aminosterol-1436
SMILES
NCCCNCCCCNCCCN[C@@H]1C[C@@](C[C@@H](O)[C@]2([H])[C@]3([H])CC[C@@]4(C)[C@@]2([H])CC[C@@]4([C@H](C)CC[C@@H](OS(=O)(O)=O)C(C)C)[H])([H])[C@]3(C)CC1
Formule moléculaire
C37H72N4O5S
Masse moléculaire
685.06
Solubilité
Soluble in DMSO
Conservation
Store at -20°C
Conditions d’expédition
Les échantillons d’évaluation sont expédiés avec des blocs réfrigérants. Les autres formats sont expédiés à température ambiante ou, sur demande, avec des blocs réfrigérants.
Calculateurs (Calculators)Molarité / Dilution / Masse moléculaire / Conversion d’unités / Formulation in vivo / Solubilité
g/mol
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