PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (BMS-1)

PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (BMS-1) est un inhibiteur puissant de l'interaction protéique PD-1/PD-L1 (IC₅₀=6-100nM). PD-1/PD-L1 inhibitor 1 bloque la jonction de PD-1 à PD-L1, lève la suppression immunitaire exercée par les tumeurs via PD-L1 sur les cellules T et autres cellules effectrices immunitaires, renforce les réponses immunitaires antitumorales, génère les effets synergiques lorsqu'il est associé à une chimiothérapie, une thérapie ciblée ou des inhibiteurs HDAC. PD-1/PD-L1 inhibitor 1 peut être utilisé dans les traitements par blocage des points de contrôle immunitaires ainsi que dans les études mécanistiques associées sur divers types de tumeurs : mélanome, lymphome à cellules B, cancer du sein triple-négatif et carcinome hépatocellulaire^[1-4].

Le traitement in vitro avec PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (2μM) associé à une photothermie modérée pendant 24h inhibe la prolifération de cellule, induit la mort des cellules de cancer du sein triple-négatif murin 4T1^[5]. Le traitement combinant PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (2μM) et le ticagrelor (2μM) pendant 30min à 14 jours, sur les macrophages associés aux tumeurs (P-TAMs, B-TAMs, H-TAMs) co-cultivés avec les cellules de cancer pancréatique (PANC-1, BxPC-3, HPCCs), augmente la phagocytose des cellules cancéreuses pancréatiques par les macrophages associés aux tumeurs, inhibe la formation de colonies, la prolifération et la migration des tumeurs pancréatiques induits par ces macrophages^[6]. Le traitement avec PD-1/PD-L1 inhibitor 1 (1μM) pendant 24h aux macrophages associés aux tumeurs de phénotype M2 co-cultivés avec les cellules A549 ou Lewis surexpriment les marqueurs de surface CD80, CD86, MHC-II ainsi que la protéine GBP5; la prolifération des tumeurs est inhibée, la mort des cellules est déclenchée^[7].

In vivo, les rats mâles C57BL/6, inoculés par voie sous-cutanée avec les cellules de mélanome, reçoivent les injections intra-péritonéales de PD-1/PD-L1 inhibitor 1 à 10mg/kg tous les deux jours pendant 14 jours. PD-1/PD-L1 inhibitor 1 diminue le poids de tumeur, abaisse la fraction d'éjection ventriculaire gauche et le raccourcissement fractionnel, augmente les dimensions internes du ventricule gauche en diastole et en systole, accroît la surface de fibrose myocardiaque ainsi que les foyers inflammatoires^[8]. Les rats mâles C57BL/6J inoculés par voie sous-cutanée avec les cellules de mélanome B16/BL6 (invalidation génique Cflar) reçoivent les injections intratumorales de PD-1/PD-L1 inhibitor 1 à 50μg par jour pendant 12 jours; ce traitement augmente significativement l'activité phagocytaire des macrophages associés aux tumeurs, inhibe la croissance du mélanome^[9]. Les rats C57BL/6 inoculés sur le dos avec les cellules B16F10-luciférase reçoivent les injections intra-péritonéales de PD-1/PD-L1 inhibitor 1 à 5mg/kg ou 10mg/kg tous les deux jours pendant 12 jours. PD-1/PD-L1 inhibitor 1 réduit le poids corporel et le rapport poids corporel / poids corporel, augmente l'infiltration inflammatoire myocardiaque et la fibrose interstitielle, accroît le nombre de cardiomyocytes positifs au test TUNEL, diminue le poids de tumeur^[10].