PRIMA-1MET est une petite molécule composée d'hydrocarbures organiques qui est capable de restaurer la fonction de suppression tumorale, tout en ciblant principalement p53 et induisant la mort cellulaire dans divers types de cellules cancéreuses[1]. PRIMA-1MET est hydrolysé en sa forme active, la méthylquinine cyclocétone, à l'intérieur des cellules et se lie de manière covalente au groupe thiol du domaine central de la protéine p53 mutante, ainsi donc, provoque des changements structuraux et restaure la conformation active de la protéines p53[2]. PRIMA-1MET est largement utilisé dans la recherche anti-cancéreuse[3].
In vitro, PRIMA-1MET inhibe la viabilité cellulaire des cellules BWM-1 (valeur d'IC50 =30μM) et cellules MWCL-1 (valeur d'IC50 = 28μM) après un traitement de 48 heures[4]. Le traitement avec PRIMA-1MET (60µM) pendant 24 heures significativement induit l'autophagie et potentialise la cascade de signalisation autophagique mTOR/AMPK-ULK1-Vps34 dans les cellules cancéreuses colorectales (CRC) [5]. PRIMA-1 MET (100μM; 72H) inhibe efficacement la croissance des lignées cellulaires de cancer pulmonaire à petites cellules (SCLC) exprimant p53 mutant, induit l'apoptose, s'accompagnant d'une augmentation de la proportion de cellules à DNA fragmenté, de l'activation de la caspase-3 et de la réduction de régulation de l'expression de Bcl-2[6].
Le traitement in vivo avec PRIMA-1MET (100mg/kg/jour; i.p.) pendant 15 jours consécutifs peut inhiber la croissance de tumeurs de myélome multiple contenant p53 mutant dans les modèles de rats SCID greffés avec du myélome multiple[7]. L'injection intra-péritonéale de PRIMA-1MET à la dose de 100mg/kg/jour pendant 5 jours consécutifs réduit considérablement la taille et le volume tumoral dans un modèle de rats greffés avec des tumeurs de cancer rectal, diminue la phosphorylation de ERK1/2 et inhibe l'activité de MEK[8].
References:
[1] Perdrix, A.; Najem, A.; Saussez, S.; Awada, A.; Journe, F.; Ghanem, G.; Krayem, M. PRIMA-1 and PRIMA-1Met (APR-246): From Mutant/Wild Type p53 Reactivation to Unexpected Mechanisms Underlying Their Potent Anti-Tumor Effect in Combinatorial Therapies. Cancers 2017, 9, 172.
[2] Xie X, Fan C, Luo B, et al. APR-246 enhances colorectal cancer sensitivity to radiotherapy[J]. Molecular cancer therapeutics, 2023, 22(8): 947-961.
[3] Menichini P, Monti P, Speciale A, et al. Antitumor effects of PRIMA-1 and PRIMA-1Met (APR246) in hematological malignancies: still a mutant p53-dependent affair?[J]. Cells, 2021, 10(1): 98.
[4] Sobhani M, Kwan K, Saha M N, et al. Small molecule PRIMA-1 met sensitizes Waldenstrom macroglobulinemia cells to apoptosis and displays synergistic cytotoxicity with bortezomib[J]. Blood, 2013, 122(21): 5143.
[5] Li X L, Zhou J, Xia C J, et al. PRIMA-1met induces autophagy in colorectal cancer cells through upregulation of the mTOR/AMPK-ULK1-Vps34 signaling cascade[J]. Oncology Reports, 2021, 45(5): 86.
[6] Zandi R, Selivanova G, Christensen C L, et al. PRIMA-1Met/APR-246 induces apoptosis and tumor growth delay in small cell lung cancer expressing mutant p53[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(9): 2830-2841.
[7] Saha M N, Jiang H, Yang Y, et al. PRIMA-1Met/APR-246 displays high antitumor activity in multiple myeloma by induction of p73 and Noxa[J]. Molecular cancer therapeutics, 2013, 12(11): 2331-2341.
[8] Lu T, Zou Y, Xu G, et al. PRIMA-1Met suppresses colorectal cancer independent of p53 by targeting MEK[J]. Oncotarget, 2016, 7(50): 83017.