SR 11302

SR 11302 est un inhibiteur de facteur de transcription sélectif de AP-1 à base de rétinoloïde qui bloque l'activité de AP-1 sans activer la transcription médiée par l'élément de réponse à l'acide rétinoïque (RARE)^[1]. AP-1 est un facteur de transcription dimérique composé de protéines telles que Jun/Fos, qui régule l'expression de gènes tels que l'inflammation et la prolifération au moyen de se lier à la séquence TRE^[2]. RARE sert d'élément DNA cogné pour le dimère récepteur de l'acide rétinoloïque (RAR)/ récepteur X de rétinoloïde (RXR), tout en propageant la signalisation rétinoloïde classique^[3]. En silençant AP-1 tout en restant inerte envers RAR/RXR, SR 11302 conserve l'efficacité anti-inflammatoire et anti-proliférative tout en évitant la toxicité cutanée, la tératogénicité et la résistance associées aux rétinoloïdes conventionnels^[4]. SR 11302 est communément utilisé dans les recherches de l'inflammation, de l'oncologie et des voies de signalisation AP-1–médiées^[5-7].

Le pré-traitement in vitro avec SR 11302 (2μM; 2h) aux cellules épithéliales gastriques AGS, puis, l'infection avec H. pylori aux cellules pendant 24 ou 48h a supprimé à la fois la prolifération cellulaire et l'expression des protéines oncogéniques : β-caténine et c-Myc^[7]. Dans les cellules endothéliales de l'artère pulmonaire humaine traitées par hypoxie (HPAECs), SR 11302(1μM; 1h) a éliminé l'augmentation de l'aldostérone évoquée par l'hypoxie au moyen de bloquer la transcription de SAAR pilotée par c-Fos/c-Jun^[8].

In vivo, l'administration orale de SR 11302 (o.5 or 1mg/kg/jour) pendant 11 jours dans les rats Vldlr^−/− pendant 11 jours a réduit le nombre total de lésions vasculaires de 48% et diminué la taille des lésions de 40%, sans signe détectable de toxicité chez les rats (sans changement du poids corporel)^[5].

References:
[1] Fanjul A, Dawson MI, Hobbs PD, et al. A new class of retinoids with selective inhibition of AP-1 inhibits proliferation. Nature. 1994;372(6501):107-111.
[2] Karin M, Liu Zg, Zandi E. AP-1 function and regulation. Curr Opin Cell Biol. 1997;9(2):240-246.
[3] Cunningham TJ, Duester G. Mechanisms of retinoic acid signalling and its roles in organ and limb development. Nat Rev Mol Cell Biol. 2015;16(2):110-123.
[4] Huang C, Ma WY, Dawson MI, Rincon M, Flavell RA, Dong Z. Blocking activator protein-1 activity, but not activating retinoic acid response element, is required for the antitumor promotion effect of retinoic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(11):5826-5830.
[5] Sun Y, Lin Z, Liu CH, et al. Inflammatory signals from photoreceptor modulate pathological retinal angiogenesis via c-Fos. J Exp Med. 2017;214(6):1753-1767.
[6] Shiohara M, Dawson MI, Hobbs PD, et al. Effects of novel RAR- and RXR-selective retinoids on myeloid leukemic proliferation and differentiation in vitro. Blood. 1999;93(6):2057-2066.
[7] Byun E, Park B, Lim JW, Kim H. Activation of NF-κB and AP-1 Mediates Hyperproliferation by Inducing β-Catenin and c-Myc in Helicobacter pylori-Infected Gastric Epithelial Cells. Yonsei Med J. 2016;57(3):647-651.
[8] Maron BA, Oldham WM, Chan SY, et al. Upregulation of steroidogenic acute regulatory protein by hypoxia stimulates aldosterone synthesis in pulmonary artery endothelial cells to promote pulmonary vascular fibrosis. Circulation. 2014;130(2):168-179.