25-Hydroxycholesterol

25-ヒドロキシコレステロール（25-Hydroxycholesterol）はコレステロール代謝物に製造された側鎖オキシステロールであり、Toll樣受容体（TLR）活性に応じて、マクロファージに分泌される。25-ヒドロキシコレステロールは、B細胞によるIgAの生産を効果的、選択的に阻害し、EC₅₀は約65nMである^[1]。25-ヒドロキシコレステロールは、LXR/SREBP-1とIκBα/NFκBシグナル伝達を通じて、肝細胞における脂質代謝と炎症反応を直接的に調節する^[2]。25-ヒドロキシコレステロールは抗ウイルス効果を持ち、AP-1を通じて、転写反応をも調節でき、炎症増殖器として作用する^[3]。

試験管内では、25-ヒドロキシコレステロール（5μM）はマウスマクロファージを18時間刺激し、RNAの発見はマイクロアレイで分析し、AP-1ファミリー（Fos、Fosb、Fosl1、Fosl2、Jun、JunbとJund）の7つのメンバーは著しく上方制御された^[3]。25-ヒドロキシコレステロール(250 nM)で脾臓B220⁺細胞を6日間処理した結果、CSRを阻害し、よってIgAの分泌を阻害したが、4と5日目の添加は、Ig重鎖サイト再構築のため、効果はなかった^[4]。25-ヒドロキシコレステロール(10⁻⁴、10⁻⁵と10⁻⁶M)は、エタノール溶媒では、稀薄な平滑筋細胞を用量依存的に阻害する^[5]。

生体内では、25-ヒドロキシコレステロール(50 mg/kg; i.p.)はCh25h^–/–マウスの肺臓におけるChopを上方制御し、小胞体ストレスマーカーBiPとAtf4をも上方制御する^[6]。25-ヒドロキシコレステロール(1.5mg/kg; i.v.)はZIKVウイルス感染からアカゲザルを保護でき、25-ヒドロキシコレステロール(50mg/kg; i.p.)はマウスでもZIKV感染を阻止でき、小頭症の症状を予防できる^[7]。

References:
[1] McDonald JG, et al. Editorial: 25-Hydroxycholesterol: a new life in immunology[J]. J Leukoc Biol. 2010 Dec;88(6):1071-1072.
[2] Xu L , Bai Q , Rodriguez-Agudo D ,et al. Regulation of Hepatocyte Lipid Metabolism and Inflammatory Response by 25-Hydroxycholesterol and 25-Hydroxycholesterol-3-sulfate[J]. Lipids, 2010, 45(9): 821–832.
[3]Elizabeth S. Gold, Alan H. Diercks, Irina Podolsky, et al. 25-Hydroxycholesterol acts as an amplifier of inflammatory signaling[J]. PNAS, 2014,111 (29):10666-10671.
[4] Bauman D R , Bitmansour A D , Mcdonald J G ,et al.25-Hydroxycholesterol secreted by macrophages in response to Toll-like receptor activation suppresses immunoglobulin A production[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2009, 106(39):16764-16769.
[5]Cox D C , Comi K , Goldstein A L .Effects of cholesterol and 25-hydroxycholesterol on smooth muscle cell and endothelial cell growth[J].Lipids, 1988, 23(2):85-88.
[6]Madenspacher JH, Morrell ED, McDonald JG, et al. 25-Hydroxycholesterol exacerbates vascular leak during acute lung injury[J]. JCI Insight. 2023  10;8(7):e155448.
[7]Li C , Deng Y Q , Wang S ,et al.25-Hydroxycholesterol Protects Host against Zika Virus Infection and Its Associated Microcephaly in a Mouse Model.[J].Immunity, 2017, 46(3):446.